Onvansertib联合化疗和贝伐珠单抗治疗KRAS突变结直肠癌的有效性和安全性

　　转移性结直肠癌（mCRC）具有高度异质性，其中约45%的患者携带KRAS基因突变。KRAS突变是mCRC患者预后不良的独立预测因子，且目前缺乏有效的靶向疗法。以氟尿嘧啶为基础的化疗虽为mCRC的标准治疗，但其客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）均有限。Onvansertib作为一种选择性PLK1抑制剂，通过抑制PLK1——一种在细胞周期调控中起关键作用的丝氨酸/苏氨酸激酶，尤其是参与有丝分裂过程，能够抑制肿瘤细胞的增殖和存活，并增强对其他抗癌药物的敏感性。研究指出，PLK1抑制与KRAS突变间存在合成致死性，这为PLK1抑制剂在KRAS突变mCRC治疗中的应用奠定了理论基础。此外，贝伐珠单抗通过抑制血管生成减少肿瘤血液供应，进而抑制肿瘤生长；而Onvansertib能增强贝伐珠单抗的抗肿瘤活性，抑制缺氧通路和血管生成，为两者联合治疗KRAS突变mCRC提供了依据。本研究首次评估了Onvansertib联合化疗和贝伐珠单抗治疗KRAS突变mCRC的有效性和安全性。

　　本研究为一项多中心、开放标签、单臂II期临床试验，纳入年龄≥18岁、经组织学确诊为转移性且不可切除的结直肠癌患者，这些患者携带KRAS基因突变（外显子2、3或4），既往接受过奥沙利铂和氟尿嘧啶治疗至少6周，ECOG体能状态评分为0或1，且重要器官功能良好。患者接受以下治疗方案：Onvansertib 15 mg/m²，每日一次，于28天周期的第1-5天和第15-19天给药；口服FOLFIRI方案包括伊立替康180 mg/m²静脉注射，亚叶酸钙400 mg/m²静脉注射，氟尿嘧啶400 mg/m²静脉注射冲击后，再以氟尿嘧啶2400 mg/m²持续输注46小时；贝伐珠单抗5 mg/kg静脉注射，于第1天和第15天给药。主要终点为研究者评估的ORR，次要终点包括疾病控制率（CR、PR或SD的患者比例）、PFS、缓解持续时间（DOR）以及液体活检中KRAS突变等位基因负荷的变化。

　　研究结果

　　确认的ORR为26.4%（95% CI：15.3%-40.3%），其中包括1例完全缓解（CR）和13例部分缓解（PR）。疾病控制率为92.5%。中位DOR为11.7个月（95% CI：9.4个月-未达到），中位PFS为8.4个月（95% CI：6.0-14.8个月）。液体活检结果显示，KRAS突变ctDNA水平下降≥90%与临床获益相关。

　　安全性分析

　　所有患者均报告了治疗相关不良事件（TEAEs），最常见的是疲劳（73.6%）、中性粒细胞减少（71.7%）、恶心（62.3%）、腹泻（52.8%）和口腔炎（45.3%）。33%的患者报告了3级和4级TEAEs，包括中性粒细胞减少（35.8%）、高血压（9.4%）、腹泻和恶心（各7.5%）。4名患者因不良事件停止治疗，但均与Onvansertib无关。

　　研究结果显示，Onvansertib联合化疗和贝伐珠单抗在KRAS突变mCRC的二线治疗中展现出良好的有效性和耐受性。这一发现为KRAS突变mCRC患者，特别是既往未接受过贝伐珠单抗治疗的患者，提供了一种新的治疗选择。

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