培西达替尼：首个获批的腱鞘巨细胞瘤靶向药

　　摘要：培西达替尼（Pexidartinib）作为全球首个获批的腱鞘巨细胞瘤（TGCT）靶向药物，通过抑制CSF1R、KIT和FLT3等激酶活性，为症状性TGCT患者提供了非手术治疗的新选择。其获批基于关键性III期ENLIVEN研究的积极数据，显示出显著的疗效和持久缓解时间，但需警惕潜在的严重肝毒性风险。

　　关键词：培西达替尼；腱鞘巨细胞瘤；CSF1R抑制剂；靶向治疗；肝毒性

　　腱鞘巨细胞瘤（TGCT）是一种罕见的关节或腱鞘肿瘤，表现为滑膜和肌腱鞘的增厚或异常生长，可能对周围组织造成损害。传统治疗以手术为主，但部分患者因肿瘤位置或功能受限无法接受手术。2019年，美国FDA批准培西达替尼作为首个TGCT靶向药物，填补了该领域非手术治疗的空白。

　　药物机制与临床数据

　　培西达替尼是一种口服小分子药物，通过抑制集落刺激因子-1受体（CSF1R）、原癌基因受体酪氨酸激酶（KIT）和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）的活性，阻断肿瘤细胞的生长信号通路。CSF1R是TGCT中滑膜异常细胞生长的主要驱动因素，其配体过度表达促进细胞增殖和积聚。

　　关键性III期ENLIVEN研究纳入120例症状性TGCT患者，其中59例接受安慰剂治疗。研究结果显示，治疗第25周，培西达替尼组的总缓解率（ORR）为38%，而安慰剂组为0%（p<0.0001）。完全缓解率（CR）为15%，部分缓解率（PR）为23%。在实现缓解的23例患者中，至少22例在随访6个月后仍维持缓解状态，13例患者维持缓解≥12个月。此外，培西达替尼组的肿瘤体积评分（TVS）总有效率为56%，而安慰剂组为0%（p<0.0001）。运动范围自基线的平均变化分析表明，与安慰剂相比，接受培西达替尼治疗的患者有统计学上显著的改善。

　　安全性与监测

　　培西达替尼具有潜在严重的肝毒性风险，美国FDA给予其黑框警告。在768名接受临床试验的患者中，出现两例胆汁淤积性肝损伤的不可逆病例，其中一名患者死于晚期癌症和持续的肝毒性，另一名患者需要进行肝移植。因此，培西达替尼只能通过风险评估和缓解策略（REMS）下的受限计划获得。

　　治疗前需评估肝功能，治疗期间前8周每周监测肝脏试验（包括AST、ALT、总胆红素、直接胆红素、ALP和γ-谷氨酰转移酶），之后每2周监测一次，再之后每3个月监测一次。根据肝毒性的严重程度，需暂停并减少剂量或永久停药。

　　临床应用与患者选择

　　培西达替尼适用于存在严重疾病负担或功能受限，且不适合手术改善的症状性TGCT成年患者。对于肝功能异常、活动性肝脏或胆道疾病患者，需谨慎使用或避免使用。治疗期间需密切监测肝功能，并告知患者可能出现的肝毒性症状，如黄疸、腹痛、恶心等。

　　培西达替尼作为首个获批的TGCT靶向药物，为患者提供了非手术治疗的新选择，具有显著的疗效和持久缓解时间。然而，其潜在的严重肝毒性风险需引起高度重视。通过规范监测与个体化治疗管理，可最大限度降低肝毒性风险，确保患者安全。

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