JUNIPER试验中阿贝西利治疗KRAS突变非小细胞肺癌患者基于基因表达亚型的疗效分析

　　摘要

　　本研究针对 JUNIPER 随机 III 期试验中 阿贝西利 治疗 KRAS 突变 IV 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效，回顾性分析患者 KRAS 共突变基因表达亚型与 阿贝西利 疗效的关系。对 453 例入组患者中 148 例（阿贝西利 组 79 例，厄洛替尼组 69 例）的肿瘤标本进行基因表达分析，分为 KL、KP 和 K 三种亚型评估疗效。结果显示，KL 亚型患者接受 阿贝西利 治疗较厄洛替尼有显著总生存期（OS）优势，KL 和 KP 亚型患者有明显无进展生存期（PFS）获益，而 K 亚型患者未从中受益。研究表明，KL 表达亚型肿瘤患者可能从 阿贝西利 治疗获得更好的 OS 和 PFS，为 KRAS 突变 NSCLC 患者的精准治疗提供参考。

　　关键词：CDK4；CDK6；KRAS；生物标志物；非小细胞肺癌

　　一、引言

　　KRAS 突变在 IV 期非小细胞肺癌（NSCLC）中较为常见，这类患者在铂类化疗及免疫检查点抑制剂等治疗后病情进展时，治疗选择有限。JUNIPER 随机 III 期试验发现，对于 KRAS 密码子 12 或 13 突变且病情进展的 IV 期 NSCLC 患者，阿贝西利 治疗相较于厄洛替尼可延长无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）无显著差异 。然而，不同患者对治疗的反应存在异质性，探索影响 阿贝西利 疗效的生物标志物，识别能从该治疗中获得 OS 获益的患者亚组，对实现精准治疗、改善患者预后具有重要意义。因此，本研究回顾性评估 JUNIPER 试验患者的 KRAS 共突变基因表达亚型，分析各亚型患者接受 阿贝西利 治疗的疗效。

　　二、材料与方法

　　（一）研究对象

　　选取 JUNIPER 试验中入组的 453 例 IV 期 NSCLC 患者，这些患者均存在 KRAS 密码子 12 或 13 突变，且在铂类化疗和多达 1 种额外治疗（可能包括免疫检查点抑制剂）后病情进展。其中，有 148 例患者留存有可用于生物标志物分析的肿瘤标本，分为 阿贝西利 组 79 例和厄洛替尼组 69 例。

　　（二）基因表达分析与亚型分类

　　对 148 例患者的肿瘤标本进行基因表达分析，采用先前已鉴定的方法将其分为 KL、KP 和 K 三种表达亚型 。基因表达分析运用高通量测序或芯片技术，获取样本基因表达谱数据，通过特定算法和参考标准进行亚型分类。

　　（三）疗效评估指标

　　主要评估指标包括肿瘤反应、OS 和 PFS。肿瘤反应依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）进行评估；OS 从随机分组开始计算，直至患者因任何原因死亡；PFS 从随机分组开始计算，直至疾病进展或死亡。运用统计学方法对不同亚型患者在两种治疗组间的各项指标进行比较分析。

　　三、结果

　　（一）KL 亚型患者疗效

　　表达亚型的回顾性分析显示，KL 亚型肿瘤患者中，接受 阿贝西利 治疗的患者 OS 显著优于接受厄洛替尼治疗的患者，中位 OS 分别为 13.05 个月和 5.65 个月（风险比，0.25；95% 置信区间，0.09 - 0.73；P = 0.011）。在 PFS 方面，阿贝西利 组 KL 亚型患者的中位 PFS 为 6.64 个月，厄洛替尼组为 2.1 个月（风险比，0.12；95% 置信区间，0.03 - 0.41；P = 0.001） ，阿贝西利 治疗显著延长了该亚型患者的 PFS。

　　（二）KP 亚型患者疗效

　　对于 KP 表达亚型患者，阿贝西利 治疗同样展现出 PFS 获益优势。阿贝西利 组 KP 亚型患者的中位 PFS 为 5.52 个月，厄洛替尼组为 2.24 个月（风险比，0.44；95% 置信区间，0.23 - 0.84；P = 0.013） 。但在 OS 方面，两组差异未达到统计学显著水平。

　　（三）K 亚型患者疗效

　　K 亚型肿瘤患者接受 阿贝西利 治疗与厄洛替尼治疗相比，无论是 OS 还是 PFS 均未显示出获益差异，提示该亚型患者可能无法从 阿贝西利 治疗中获得额外生存优势。

　　四、讨论

　　本研究通过对 JUNIPER 试验患者的回顾性分析，发现 KRAS 共突变基因表达亚型对 阿贝西利 治疗 KRAS 突变 NSCLC 患者的疗效具有预测价值。KL 亚型患者接受 阿贝西利 治疗在 OS 和 PFS 方面均显著优于厄洛替尼，KP 亚型患者也能从 阿贝西利 治疗中获得 PFS 获益，而 K 亚型患者未从中受益 。这一结果表明，基因表达亚型可作为潜在生物标志物，指导临床医生为 KRAS 突变 NSCLC 患者选择更合适的治疗方案，实现精准治疗。

　　从机制角度推测，不同基因表达亚型可能反映了肿瘤细胞内在的生物学特性差异，导致其对 阿贝西利 和厄洛替尼的敏感性不同。阿贝西利 作为 CDK4/6 抑制剂，通过抑制细胞周期进程发挥抗肿瘤作用，KL 和 KP 亚型肿瘤细胞可能对 CDK4/6 通路依赖性更高，从而对 阿贝西利 治疗更敏感 。而 K 亚型肿瘤细胞可能存在其他补偿机制或耐药途径，使得 阿贝西利 无法发挥明显疗效。

　　然而，本研究存在一定局限性。首先，这是一项回顾性分析，样本量相对较小，且仅基于 JUNIPER 试验数据，可能存在选择偏倚。其次，基因表达亚型的分类方法和预测价值需要在更多独立数据集中进一步验证。未来研究应开展前瞻性、大样本临床试验，深入探究基因表达亚型与 阿贝西利 疗效的关系，并结合更多分子生物学机制研究，明确其内在作用机制，为 KRAS 突变 NSCLC 患者的个性化治疗提供更坚实的理论和实践依据。

　　五、结论

　　在 KRAS 突变的非小细胞肺癌中，与厄洛替尼相比，KL 表达亚型肿瘤患者可能从 阿贝西利 治疗中获得更好的 OS 和 PFS，KP 表达亚型患者也能获得 PFS 获益，而 K 亚型患者未显示出治疗优势。这些结果为 KRAS 突变 NSCLC 患者的精准治疗提供了新的方向，但仍需在独立数据集中进一步验证，以推动临床治疗决策的优化。

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