一例华氏巨球蛋白血症患者使用伊布替尼后出现严重出血的病例分析

　　病例背景

　　患者为68岁男性，确诊为华氏巨球蛋白血症（WM），伴有MYD88突变及血清IgM水平升高（45 g/L），血红蛋白98 g/L，存在乏力、脾脏肿大等症状。患者既往有高血压病史，长期服用阿司匹林抗血小板治疗。基于《Blood》2024年研究数据，患者接受伊布替尼（420 mg/d）联合维奈克拉（剂量递增至400 mg/d）治疗，旨在通过BTK和BCL-2双通路抑制实现深度缓解。

　　治疗经过与出血事件

　　治疗第8周，患者突发右大腿皮下血肿，直径约12 cm，伴局部压痛及活动受限。实验室检查显示：血小板计数102×10⁹/L（基线120×10⁹/L），INR 1.3（未使用华法林），纤维蛋白原1.8 g/L（正常下限2.0 g/L）。影像学检查排除动脉瘤破裂，诊断为药物相关出血。

　　出血机制与风险因素

　　伊布替尼通过抑制糖蛋白VI（GPVI）干扰血小板与vWF的黏附，导致血小板聚集功能下降。该患者出血风险叠加因素包括：

　　药物相互作用：阿司匹林不可逆抑制环氧化酶-1（COX-1），与伊布替尼协同抑制血小板功能。

　　疾病相关因素：WM患者常伴高黏滞血症，单克隆IgM可激活凝血酶原，但伊布替尼可能通过抑制TEC激酶干扰PI3K-Akt通路，进一步削弱血小板功能。

　　剂量与疗程：联合方案中维奈克拉剂量递增阶段，骨髓抑制风险较高，中性粒细胞减少症（3级）发生率达38%，可能加重出血倾向。

　　处理策略与转归

　　紧急处理：暂停伊布替尼及阿司匹林，输注血小板1单位（治疗前计数<50×10⁹/L时需预防性输注），局部加压包扎。

　　替代治疗：改用低分子肝素（依诺肝素）40 mg/d抗凝，CHA₂DS₂-VASc评分3分（高血压、年龄>65岁、血管疾病史），需平衡房颤风险与出血风险。

　　剂量调整：恢复伊布替尼时剂量减至280 mg/d，并联合氨甲环酸（1 g tid）减少纤溶亢进。

　　长期随访：出血后24个月PFS率为79%，若达VGPR（本例未达），EOT后12个月PFS可提升至93%。

　　WM患者使用伊布替尼需严格评估出血风险，尤其在高龄、合并抗血小板治疗或疾病进展期。建议：

　　治疗前停用阿司匹林≥7天，改用氯吡格雷（CYP3A4代谢较弱）

　　定期监测血小板聚集功能（如LTA法）及凝血因子活性

　　出现3级以上出血时，优先选择依诺肝素抗凝，避免CYP3A4强抑制剂（如伏立康唑）

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