尼洛替尼在GIST中的超说明书应用探索，仿制药怎么买？

　　胃肠道间质瘤（GIST）是一种起源于胃肠道间叶组织的罕见肿瘤，约90%的病例携带KIT或PDGFRA基因突变。尽管伊马替尼作为一线治疗显著改善了晚期GIST患者的预后，但耐药问题（如继发性KIT突变）仍是临床挑战。尼洛替尼作为第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），虽未被FDA批准用于GIST，但其在超说明书应用中的探索为耐药患者提供了潜在治疗选择。

　　1. 尼洛替尼的作用机制与耐药背景

　　作用机制：

　　尼洛替尼通过抑制BCR-ABL、KIT和PDGFRA激酶活性发挥抗肿瘤作用。其对KIT外显子11突变的抑制活性是伊马替尼的20-50倍，但对KIT外显子17/18突变的抑制效果有限。

　　耐药背景：

　　伊马替尼耐药GIST患者中，约50%存在继发性KIT突变（如外显子13/14或17/18突变），导致对伊马替尼敏感性下降。尼洛替尼可能通过覆盖部分继发性突变位点，实现部分临床获益。

　　2. 临床研究数据

　　ENESTg1试验：

　　一项III期随机临床试验（ENESTg1）评估了尼洛替尼在转移性GIST中的疗效。研究纳入部分伊马替尼耐药患者，结果显示：

　　客观缓解率（ORR）：尼洛替尼组ORR为12%，显著低于伊马替尼组（68%），但中位无进展生存期（mPFS）为7个月，部分患者实现疾病稳定（SD）超过2年。

　　耐药机制：基因检测显示，尼洛替尼耐药患者中，50%出现新的KIT外显子13突变，提示继发性耐药仍是主要挑战。

　　病例报告：

　　一例76岁女性患者，术后2年出现腹膜转移，基因检测显示KIT外显子11突变。服用尼洛替尼57个月后，因肿瘤进展行手术切除，病理显示肿瘤由梭形细胞组成，50HPF下有15个有丝分裂，CD117和CD34阳性，提示耐药性复发。

　　另一例66岁女性患者，术后4年出现腹膜转移，服用尼洛替尼41个月后，因肿瘤灶性进展行手术切除，基因检测显示除原发KIT外显子11突变外，还发生外显子13继发性突变。

　　3. 安全性与剂量调整

　　不良反应：

　　尼洛替尼治疗GIST的常见不良反应包括食欲减退（32%）、皮肤青紫（28%）、疲劳（25%）和腹泻（20%）。3/4级不良反应包括中性粒细胞减少（15%）和血小板减少（10%）。

　　剂量调整：

　　对于出现2级以上不良反应的患者，建议剂量从400 mg每日两次减至300 mg每日两次。若不良反应持续，可进一步减至200 mg每日两次或暂停用药。

　　尼洛替尼在GIST中的超说明书应用为伊马替尼耐药患者提供了补充治疗选择，但其疗效受限于继发性耐药机制。临床应用需结合基因检测结果，并密切监测不良反应。

　　海得康”发掘国际新药动态，为国内患者提供全球已上市药品的咨询服务，更多问题，请咨询海得康医学顾问，电话：400-001-9769，海得康官网微信：15600654560。

　　【友情提示：本文仅作为参考意见。用药期间随时与医生保持联系，随时沟通用药情况。图片侵权，请联系删除。】