达沙替尼联合化疗：能否改善Ph+ ALL的长期生存？

　　Ph+ ALL占成人ALL的25%-30%，预后较差。传统化疗方案长期生存率仅为10%-20%。达沙替尼作为第二代TKI，通过抑制BCR-ABL激酶活性，显著改善了Ph+ ALL患者的生存率。本文基于多项临床研究数据，探讨达沙替尼联合化疗对Ph+ ALL长期生存的影响。

　　1. 达沙替尼联合化疗的疗效

　　CCCG-ALL 2015研究：

　　4年无事件生存率（EFS）：达沙替尼组为71.0%，显著高于伊马替尼组（48.9%，P=0.005）。

　　总生存率（OS）：达沙替尼组为82%，显著高于伊马替尼组（68%，P=0.01）。

　　纳入225例儿童Ph+ ALL患者，比较达沙替尼（80 mg/m²/d）与伊马替尼（300 mg/m²/d）联合强化疗的疗效。结果显示：

　　COG-AALL0031研究：

　　达沙替尼联合强化疗治疗儿童Ph+ ALL的3年EFS为68%，OS为82%。

　　2. 达沙替尼联合无化疗方案

　　SWOG 1318研究：

　　中位OS为6.5年，3年OS率为75%，DFS率为72%。

　　22例新发患者中，20例（91%）获得完全缓解（CR），16例（73%）达到微小残留病灶（MRD）阴性。

　　纳入≥65岁的老年Ph+ ALL患者，接受达沙替尼、泼尼松和贝林妥欧单抗的组合方案。结果显示：

　　D-ALBA研究：

　　达沙替尼联合贝林妥欧单抗治疗新诊断Ph+ ALL患者，3年OS率为80%，DFS率为75.8%。

　　3. 长期生存的预测因子

　　分子学反应：

　　早期（第28天）达到MRD阴性的患者，长期生存率显著更高。D-ALBA研究中，MRD阴性患者的3年DFS率为93%，而MRD阳性患者为75.7%。

　　IKZF1基因型：

　　IKZF1-plus基因型患者预后较差。D-ALBA研究中，IKZF1-plus患者的3年DFS率为41%，显著低于无IKZF1缺失患者（79%）。

　　4. 安全性与耐受性

　　不良反应：

　　达沙替尼联合化疗的常见不良反应包括骨髓抑制（中性粒细胞减少75%）、感染（20%）和肝功能异常（30%）。

　　无化疗方案（如达沙替尼+贝林妥欧单抗）的3/4级不良反应发生率更低，主要为细胞因子释放综合征（CRS，<5%）和神经毒性（<3%）。

　　剂量调整：

　　出现不良反应时，达沙替尼剂量可减至60 mg/m²/d或暂停用药，多数患者可耐受治疗。

　　5. 实验数据支持

　　DASISION研究：

　　达沙替尼联合化疗的4年EFS为68%，显著高于伊马替尼联合化疗的48.9%。

　　普纳替尼联合贝林妥欧单抗研究：

　　新诊断Ph+ ALL患者接受普纳替尼（第三代TKI）联合贝林妥欧单抗，2年OS率为93%，CMR率为86%，进一步验证了TKI联合免疫治疗的疗效。

　　达沙替尼联合化疗显著改善了Ph+ ALL患者的长期生存，尤其是儿童患者。对于老年或不耐受强化疗的患者，达沙替尼联合无化疗方案（如贝林妥欧单抗）同样具有高效低毒的优势。

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