一例KRAS G12C突变晚期NSCLC患者接受阿达格拉西布后肿瘤缩小的病例分享

　　阿达格拉西布对KRAS G12C突变晚期NSCLC患者显示显著疗效，实现颅内病灶部分缓解（PR）及全身肿瘤稳定（SD），需警惕剂量调整相关不良反应。

　　病例基本信息

　　患者：男性，62岁，吸烟史40年，因“咳嗽、胸痛3月”就诊。

　　诊断：右肺腺癌（cT4N3M1c，IVB期），KRAS G12C突变阳性，合并脑转移（3个病灶，最大直径1.2cm）、骨转移（L4椎体）。

　　既往治疗：一线化疗（培美曲塞+卡铂）4周期后进展，二线免疫治疗（帕博利珠单抗）3周期无效。

　　治疗经过

　　初始方案

　　靶向药物：阿达格拉西布600mg bid口服（空腹状态），每日总剂量1200mg。

　　支持治疗：地塞米松4mg qd预防脑水肿，双膦酸盐抑制骨破坏。

　　疗效评估

　　第6周：首次影像学评估（MRI+CT），颅内病灶缩小30%（最大直径从1.2cm降至0.84cm），达到部分缓解（PR）；肺部原发病灶稳定（SD），骨转移灶无进展。

　　第12周：颅内病灶持续缩小（最大直径0.6cm），PR维持；肺部病灶缩小15%，评效为部分缓解（PR）；骨转移灶稳定。

　　第18周：颅内病灶完全缓解（CR），肺部病灶缩小25%，评效为部分缓解（PR）；骨转移灶稳定。

　　不良反应管理

　　剂量调整：第4周出现3级转氨酶升高（ALT 210U/L，AST 185U/L），阿达格拉西布减量至400mg bid；第8周因2级腹泻（每日4-5次）再次减量至300mg bid，肝功能及腹泻症状缓解。

　　其他不良反应：1级疲劳、皮疹，未影响治疗。

　　机制探讨

　　靶向作用

　　KRAS G12C抑制：阿达格拉西布与突变蛋白的半胱氨酸-12残基共价结合，锁定KRAS于非活性GDP结合状态，阻断下游MAPK/ERK信号通路。

　　血脑屏障穿透：药物脑脊液/血浆浓度比（Kp,uu）达0.47，有效抑制颅内肿瘤细胞增殖。

　　疗效数据支持

　　颅内活性：KRYSTAL-1研究显示，阿达格拉西布治疗KRAS G12C突变NSCLC脑转移患者，颅内客观缓解率（ORR）达42%，中位缓解持续时间（DOR）12.7个月。

　　全身疗效：本例中肺部病灶PR、骨转移SD，与CodeBreaK 100研究（全身ORR 37.1%）一致。

　　阿达格拉西布对KRAS G12C突变晚期NSCLC患者（尤其合并脑转移）显示显著疗效，本例患者在剂量调整后实现颅内CR及全身PR，PFS超18周。

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