Gorlin综合征患者维莫德吉治疗5年后继发鳞癌：罕见病例分析

　　Gorlin综合征（痣样基底细胞癌综合征）是一种常染色体显性遗传病，由PTCH1基因突变导致Hedgehog信号通路异常激活，患者易发多发性基底细胞癌（BCC）。维莫德吉作为Hedgehog通路抑制剂（HHI），可显著减少BCC数量，但长期治疗可能增加继发鳞状细胞癌（SCC）风险。本文报道1例维莫德吉治疗5年后继发SCC的病例，并分析其机制与应对策略。

　　病例资料

　　病史：

　　患者男性，45岁，确诊Gorlin综合征20年，既往接受手术切除BCC共127次。

　　2020年因多发BCC无法手术，开始口服维莫德吉150mg/日，治疗3个月后BCC数量减少80%，维持治疗5年。

　　继发SCC表现：

　　2025年3月，右肩部新发直径2.5cm溃疡性病灶，病理确诊为高分化SCC，浸润深度3mm，无淋巴结转移。

　　基因检测显示，病灶中PTCH1突变持续存在，但新增TP53突变（p.R248W）。

　　继发SCC机制探讨

　　HHI耐药与肿瘤异质性：

　　维莫德吉通过抑制SMO蛋白阻断Hedgehog通路，但长期治疗可能筛选出TP53突变的克隆细胞，绕过Hedgehog依赖性增殖。

　　动物实验显示，SMO抑制剂处理的小鼠皮肤中，TP53突变细胞比例从0.3%升至12%，且对放疗抵抗。

　　药物累积毒性：

　　维莫德吉治疗5年后，患者皮肤中角质形成细胞增殖指数（Ki-67）升高，提示表皮干细胞耗竭与异常修复。

　　皮肤微环境改变（如慢性炎症、氧化应激）可能促进SCC发生。

　　治疗经过与应对策略

　　SCC治疗：

　　行扩大切除术（切缘2cm），术后病理确认切缘阴性。

　　局部外用5-氟尿嘧啶乳膏预防复发，每3个月随访。

　　HHI方案调整：

　　暂停维莫德吉，改用索尼德吉200mg/日（对SMO突变体亲和力更高），同时联合光动力治疗（PDT）清除残余BCC。

　　治疗6个月后，BCC数量减少70%，未再出现新发SCC。

　　长期监测：

　　每6个月行全身皮肤镜筛查，重点监测高风险部位（头颈部、躯干）。

　　基因检测纳入TP53突变筛查，提前识别高危克隆。

　　HHI治疗与SCC风险：

　　系统性回顾显示，维莫德吉治疗Gorlin综合征患者中，SCC发生率为1.2%，显著高于自然人群（0.1%-0.3%）。

　　风险因素包括：长期治疗（>3年）、高累积剂量（>200g）、合并光线性角化病。

　　个体化治疗策略：

　　对高风险患者（如多发BCC、TP53突变携带者），建议每2年评估SCC风险，必要时联合PDT或手术干预。

　　探索HHI与免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）联用，平衡疗效与安全性。

　　维莫德吉长期治疗Gorlin综合征可能增加SCC风险，需通过基因监测、多模态治疗及个体化随访策略优化管理。未来需开展前瞻性研究，明确HHI治疗的安全剂量阈值与联合治疗方案。

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