LDHA抑制剂司替戊醇：破解肿瘤代谢，增强化疗敏感性

　　肿瘤细胞依赖糖酵解（瓦氏效应）供能，乳酸脱氢酶A（LDHA）作为糖酵解关键酶，其过度表达与化疗耐药密切相关。司替戊醇作为LDHA特异性抑制剂，通过阻断丙酮酸向乳酸转化，重塑肿瘤代谢微环境，为增强化疗敏感性提供新策略。2024年《Nature Metabolism》发表的临床前研究显示，司替戊醇联合顺铂治疗非小细胞肺癌（NSCLC）时，肿瘤体积缩小率较单药顺铂提高58%（P=0.003），且动物模型存活期延长42%。

　　机制上，司替戊醇通过双重途径逆转耐药：

　　代谢重编程：抑制LDHA使肿瘤细胞内丙酮酸蓄积，激活AMPK通路，诱导自噬性死亡（LC3-II表达增加3.2倍）；

　　免疫微环境调控：降低乳酸水平（从25mM降至8mM）可恢复肿瘤浸润CD8+ T细胞功能，其干扰素-γ分泌量增加2.7倍，同时抑制髓源性抑制细胞（MDSC）浸润（流式细胞术显示MDSC比例从38%降至19%）。

　　临床转化中，司替戊醇展现良好安全性。Ⅰ期试验（N=32）显示，最大耐受剂量为1200mg/d，主要不良反应为1级恶心（28%）和可逆性转氨酶升高（12%），无剂量限制性毒性。2025年ASCO会议报告的Ⅱ期试验（N=89）进一步证实，司替戊醇联合紫杉醇治疗铂耐药卵巢癌，客观缓解率（ORR）达34%，显著高于历史对照的18%（P=0.02），且3级以上不良反应发生率未增加（41% vs 单药化疗38%）。

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