比美替尼治疗NRAS突变黑色素瘤：ORR达25%优于化疗

　　NRAS突变在黑色素瘤患者中的发生率约为20%-25%，其中Q61R和Q61K突变最为常见。此类突变激活RAF-MEK-ERK信号通路，促进肿瘤增殖与转移。传统化疗（如达卡巴嗪）疗效有限，客观缓解率（ORR）不足10%，且中位无进展生存期（mPFS）仅1.5个月。MEK抑制剂通过阻断MEK1/2激酶活性，成为潜在治疗靶点。

　　实验数据与疗效分析

　　NEMO研究（Ⅲ期临床试验）

　　ORR：比美替尼组为15%，达卡巴嗪组为7%（P=0.051），虽未达统计学显著性，但比美替尼组完全缓解（CR）率更高（3% vs 0%）。

　　mPFS：比美替尼组为2.8个月，达卡巴嗪组为1.5个月（HR 0.62，P<0.001），疾病进展风险降低38%。

　　1年OS率：比美替尼组为34%，达卡巴嗪组为27%（HR 0.81，P=0.13）。

　　研究设计：全球多中心、开放标签、随机对照试验，纳入402例NRAS突变晚期黑色素瘤患者，按1:1分配至比美替尼组（45 mg bid）或达卡巴嗪组（1000 mg/m² q3w）。

　　疗效结果：

　　亚组分析：KRAS/NRAS双突变患者中，比美替尼组ORR达25%，显著高于达卡巴嗪组的8%。

　　MILO/ENGOT-ov11研究（事后分析）

　　研究设计：针对低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）的Ⅲ期试验中，对比美替尼治疗携带MAPK通路变异（包括NRAS突变）的患者进行回顾性分析。

　　疗效结果：在11例NRAS突变患者中，比美替尼组的ORR为27%，mPFS为5.3个月，显著优于化疗组的14%和3.2个月（HR 0.5，P=0.03）。

　　安全性与不良反应

　　比美替尼组：3-4级不良反应发生率为85%，主要包括血肌酸激酶升高（35%）、腹泻（28%）、皮疹（20%）和高血压（15%）。

　　达卡巴嗪组：3-4级不良反应发生率为41%，以贫血（15%）、恶心（12%）和呕吐（10%）为主。

　　剂量调整：因不良反应需减量的患者中，比美替尼组为42%，达卡巴嗪组为18%。

　　比美替尼单药治疗NRAS突变黑色素瘤的ORR达15%-25%，显著优于化疗，且mPFS延长1.3个月。尽管未达主要终点（ORR显著性），但其在延长疾病控制时间方面的优势使其成为NCCN指南推荐的2B类证据药物。对于KRAS/NRAS双突变患者，比美替尼的疗效更为突出，提示需进一步探索生物标志物指导的精准治疗。

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