瑞普替尼攻克ROS1耐药：新一代靶向药的“破局”实力

　　耐药困局与突破需求

　　ROS1融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的关键驱动基因，但传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如克唑替尼、恩曲替尼的中位无进展生存期（PFS）仅16-20个月，耐药问题显著。其中，ROS1 G2032R溶剂前沿突变是导致耐药的主要原因，发生率高达30%-40%。瑞普替尼（Repotrectinib）作为新一代ROS1/NTRK抑制剂，通过优化分子结构增强对耐药突变的结合能力，为耐药患者带来突破性选择。

　　临床试验数据支持

　　TRIDENT-1研究（ROS1阳性NSCLC）：

　　初治患者：71例未接受过TKI治疗的患者中，客观缓解率（ORR）达79%（完全缓解率10%，部分缓解率69%），中位缓解持续时间（DOR）34.1个月，中位PFS 35.7个月。

　　经治患者：56例接受过TKI治疗的患者中，ORR为38%（部分缓解率32%），中位DOR 14.8个月，中位PFS 9.0个月。

　　耐药突变患者：17例携带ROS1 G2032R突变的患者中，ORR为59%，显著高于其他TKI（如恩曲替尼对G2032R突变ORR仅为0%）。

　　脑转移疗效：

　　基线有可测量脑转移的初治患者中，颅内ORR达89%，12个月颅内缓解持续率（DoR）83%；经治患者颅内ORR为38%，12个月颅内DoR 60%。

　　耐药机制探索：

　　43例经治患者中，6例在治疗期间出现ROS1耐药突变，但未发现瑞普替尼诱导的耐药突变，提示其耐药风险较低。

　　典型病例

　　患者男性，48岁，ROS1重排NSCLC，先后接受克唑替尼、塞瑞替尼、洛拉替尼治疗，均因耐药进展。加入瑞普替尼临床试验后，初始缓解持续24个月，后因出现L2086F新突变耐药，改用卡博替尼后再次部分缓解。此病例表明，瑞普替尼可有效延缓耐药，但需警惕罕见突变（如L2086F）的逃逸。

　　临床意义

　　瑞普替尼通过克服ROS1 G2032R等耐药突变，显著延长PFS，尤其在脑转移患者中疗效突出。其设计上的血脑屏障穿透能力和广谱抗耐药活性，使其成为ROS1阳性NSCLC耐药患者的优选方案。

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