匹米替比Pimitespib治疗难治性胃肠道间质瘤：HSP90抑制剂的突破性疗效

　　胃肠道间质瘤（GIST）是起源于胃肠道间叶组织的恶性肿瘤，约80%患者携带KIT基因突变，10%存在PDGFRA突变。传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼是标准治疗方案，但耐药后患者中位无进展生存期（PFS）仅1.4-2.0个月，总生存期（OS）不足12个月。匹米替比（Pimitespib）作为全球首个口服热休克蛋白90（HSP90）抑制剂，通过靶向降解HSP90客户蛋白（如KIT、PDGFRA、HER2和EGFR），为耐药性GIST患者带来突破性疗效。

　　Ⅲ期临床试验：PFS与OS双获益

　　在随机、双盲、安慰剂对照的CHAPTER-GIST-301试验中，58例接受匹米替比（160 mg/天，连续5天给药后停药2天，21天为1周期）的耐药性GIST患者，中位PFS达2.8个月，较安慰剂组（1.4个月）显著延长（HR=0.51，P=0.006）。交叉调整后分析显示，匹米替比组OS为13.8个月，较安慰剂组（7.6个月）提升82%（HR=0.42，P=0.007）。值得注意的是，60.7%的安慰剂组患者在疾病进展后交叉至匹米替比治疗，其交叉后中位PFS仍达2.7个月，进一步验证药物疗效。

　　机制优势：克服TKI耐药性

　　传统TKI通过抑制突变激酶的ATP结合位点发挥作用，但耐药后常出现继发突变（如KIT外显子13/14或17/18突变）。匹米替比通过破坏HSP90与客户蛋白的相互作用，诱导肿瘤细胞凋亡，其作用不依赖于特定突变位点。试验中，携带KIT外显子13/14或17/18突变的患者仍能从匹米替比治疗中获益，PFS延长率与总体人群一致。此外，药代动力学研究显示，匹米替比在肿瘤组织中的蓄积率达1.27，可持续抑制HSP90功能。

　　安全性可控：腹泻为可控不良反应

　　匹米替比组最常见不良反应为腹泻（74.1%）和食欲减退（31.0%），其中3级及以上腹泻发生率为13.8%。与安慰剂组（28.6%）相比，匹米替比组3级及以上不良事件发生率更高（43.1%），但仅5.2%患者因不良反应停药。通过剂量调整（如从160 mg减至120 mg/天）和对症治疗（如洛哌丁胺止泻），患者耐受性可显著改善。长期随访显示，匹米替比未增加心血管毒性或骨髓抑制风险。

　　临床应用前景：填补耐药后治疗空白

　　目前，全球仅5款TKI获批用于GIST治疗，但四线治疗选择有限。匹米替比作为首个针对HSP90的靶向药物，为TKI耐药患者提供了新选择。日本已批准其用于化疗后进展的GIST治疗，中国也于2023年2月授予临床试验默示许可。未来，匹米替比与PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗）的联合治疗正在探索中，早期数据显示可增强抗肿瘤免疫应答，逆转免疫逃逸。

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