MEK抑制剂曲美替尼Trametinib在非小细胞肺癌中的研究进展

　　非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的85%以上，其中BRAF V600E突变型患者占比约1-3%。传统化疗和免疫治疗对此类患者的疗效有限，而靶向BRAF/MEK信号通路的抑制剂为这一群体提供了突破性治疗选择。曲美替尼（Trametinib）作为高选择性MEK1/2抑制剂，通过阻断RAS-RAF-MEK-ERK通路下游信号传导，抑制肿瘤细胞增殖，已成为BRAF V600E突变型NSCLC的重要治疗手段。

　　临床疗效：从单药到联合治疗的突破

　　BRAF V600E突变型患者的核心数据

　　2017年FDA批准曲美替尼联合达拉非尼（BRAF抑制剂）用于转移性NSCLC，基于Ⅱ期临床试验BRF113928的突破性结果：

　　初治患者：93例患者中，36例初治患者的总缓解率（ORR）达61%，中位无进展生存期（PFS）14.6个月，中位缓解持续时间（DOR）15.2个月。

　　经治患者：57例曾接受化疗的患者ORR为63.2%，中位PFS 9.7个月，DOR 9.0个月。

　　生存期延长：联合治疗组的1年总生存率（OS）达72%，显著优于传统化疗（约30%）。

　　KRAS突变型患者的探索性研究

　　针对KRAS突变（尤其是G12C亚型）的NSCLC，曲美替尼联合多西他赛的Ⅱ期研究（S1507）显示：

　　总体人群：60例患者中，RR率34%，中位PFS 4.1个月，OS 10.9个月。

　　G12C亚群：18例患者RR率28%，中位PFS 3.3个月，OS 8.8个月。

　　共突变影响：TP53突变患者OS显著缩短（HR 2.85），提示联合方案需优化患者筛选标准。

　　耐药机制与应对策略

　　耐药性挑战

　　尽管曲美替尼联合方案显著改善疗效，但耐药问题仍待解决。临床前研究显示，耐药机制包括：

　　MAPK通路再激活：MEK突变或RAS/RAF扩增导致信号旁路激活。

　　表观遗传调控：组蛋白修饰酶异常表达促进肿瘤细胞逃逸。

　　肿瘤微环境改变：免疫抑制性细胞浸润增加。

　　联合治疗方向

　　抗血管生成药物：曲美替尼联合贝伐珠单抗的Ⅰ期试验显示，ORR提升至50%，中位PFS延长至9.2个月。

　　免疫检查点抑制剂：KEYNOTE-022研究探索曲美替尼+达拉非尼+帕博利珠单抗三联方案，虽未显著改善PFS，但部分患者实现长期生存（>24个月）。

　　代谢调控剂：抑制谷氨酰胺酶或IDH1突变的药物可能逆转耐药表型。

　　安全性与剂量优化

　　常见不良反应管理

　　皮肤毒性：皮疹发生率约60%，3级以上占15%，需局部使用糖皮质激素或暂停用药。

　　发热：联合治疗组发热率达50%，需退热药物联合物理降温。

　　心血管毒性：高血压发生率30%，需定期监测血压并调整降压方案。

　　剂量调整策略

　　初始剂量：曲美替尼2mg/日联合达拉非尼150mg bid。

　　减量标准：3级不良反应时曲美替尼减至1.5mg/日，达拉非尼减至100mg bid。

　　停药指征：4级不良反应或复发3级不良反应需永久停药。

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