吡托布鲁替尼对伊布替尼耐药患者疗效如何，是否有优势？

　　吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib）作为第三代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过非共价可逆结合机制克服了伊布替尼等共价抑制剂的耐药问题，为复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者提供了新选择。

　　耐药机制与吡托布鲁替尼优势

　　伊布替尼等共价BTK抑制剂通过与BTK活性位点Cys-481共价结合，不可逆抑制BTK活性。然而，长期治疗可能导致BTK突变（如C481S）或旁路激活（如PLCγ2突变），引发耐药。吡托布鲁替尼通过氢键与BTK结合，不依赖Cys-481，因此对C481S突变和野生型BTK均保持高活性（对BTK选择性是其他蛋白质的300倍以上）。

　　临床研究证据

　　复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）

　　获批依据：2023年FDA批准吡托布鲁替尼用于至少接受过二线治疗（含BTK抑制剂）的MCL患者，基于II期BRUIN试验数据：ORR为58%，中位PFS为8.3个月，中位总生存期（OS）为19.5个月。

　　耐药患者疗效：在120例伊布替尼耐药MCL患者中，吡托布鲁替尼的ORR为52%，中位PFS为6.7个月，显著优于其他治疗后线方案。

　　慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）

　　BRUIN CLL-314 III期试验：纳入650例初治或未接受过BTK抑制剂的CLL/SLL患者，随机分配至吡托布鲁替尼（200mg/日）或伊布替尼（420mg/日）组。结果显示：

　　安全性：吡托布鲁替尼组3级以上不良反应发生率（52%）低于伊布替尼组（62%），尤其是房颤（3% vs. 12%）和大出血（2% vs. 5%）风险显著降低。

　　优势总结

　　广谱抗耐药性；

　　更高选择性；

　　持久疗效；

　　良好耐受性。

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