普纳替尼治疗耐药性CML的3种剂量方案对比：45mg起始剂量最佳吗

　　在慢性髓性白血病（CML）的治疗中，耐药性问题一直是临床面临的重大挑战。普纳替尼作为第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），凭借其独特的分子设计，成功攻克了BCR-ABL T315I突变这一难题，为多重耐药患者提供了重要的治疗选择。然而，普纳替尼的使用伴随着显著的心血管风险，尤其是动脉血栓事件（AOEs）的发生，使得剂量优化成为平衡疗效与安全性的关键。

　　OPTIC试验是一项全球多中心、随机对照的II期研究，旨在评估普纳替尼在不同剂量方案下对耐药性CML患者的疗效与安全性。研究纳入对≥2种TKI耐药或不耐受，或伴有T315I突变的CP-CML成人患者，按1:1:1的比例随机分配至三组：45mg组（起始剂量45mg/天，BCR-ABL1 IS≤1%时减至15mg/天）、30mg组（起始剂量30mg/天，BCR-ABL1 IS≤1%时减至15mg/天）和15mg组（起始剂量15mg/天，无剂量调整）。主要终点为12个月时BCR-ABL1 IS≤1%的比率，次要终点包括分子学、细胞遗传学和血液学缓解率，以及生存结果和安全性。

　　在疗效方面，45mg组表现出显著的优势。12个月时，45mg组的BCR-ABL1 IS≤1%比率为44.1%，显著高于30mg组的29.0%和15mg组的23.1%。进一步分析显示，45mg组的中位达缓解时间最短，为6.0个月，而30mg组和15mg组分别为3.0个月和6.0个月。尽管30mg组在早期也表现出较快的缓解速度，但长期来看，45mg组的累积缓解率更高，显示出更持久的疗效。

　　在分子学反应方面，45mg组的总体主要分子学缓解（MMR）率为34.4%，显著高于30mg组的24.7%和15mg组的23.1%。这一差异在伴有T315I突变的患者中尤为明显，45mg组的MMR率高达60.0%，而30mg组和15mg组分别为25.0%和10.5%。这表明，对于耐药性较强的患者群体，较高的起始剂量可能更有利于克服耐药机制，实现深度分子学缓解。

　　尽管45mg组在疗效方面表现出色，但其安全性问题也不容忽视。研究期间，45mg组、30mg组和15mg组中分别有11%-12%和1%-3%的患者进展为加速期CML和急性期CML，显示出相似的疾病进展风险。然而，在动脉血栓事件（AOEs）方面，45mg组的发生率相对较高，尽管通过剂量调整（如减至15mg/天）可显著降低风险。具体而言，45mg组的中位剂量强度为27.7mg/天，而30mg组和15mg组分别为23.0mg/天和14.7mg/天。这一剂量差异可能部分解释了AOEs发生率的差异。

　　值得注意的是，OPTIC试验采用了“反应调整给药”策略，即在患者达到BCR-ABL1 IS≤1%后将剂量减至15mg/天。这一策略在45mg组中尤为有效，既保证了早期的高剂量冲击疗效，又通过后续的剂量调整降低了长期毒性风险。研究显示，45mg组在减量后的AOEs发生率显著降低，且维持MMR率为48%，表明剂量调整并未显著影响长期疗效。

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