普纳替尼联合FLAG-IDA治疗急变期CML：真实世界疗效与安全性

　　急变期慢性髓性白血病（CML-BP）是CML进展的终末期，预后极差，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是唯一可能治愈的治疗方法。然而，移植前能否通过抢救治疗达到慢性期是决定移植成功与否的关键。普纳替尼作为一种强效的第三代TKI，已显示出对CML-BP患者的疗效，但其联合化疗方案的疗效与安全性尚需进一步验证。

　　MATCHPOINT试验是一项多中心、单臂、I/II期研究，旨在评估普纳替尼联合FLAG-IDA方案（氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星和粒细胞集落刺激因子）治疗CML-BP患者的疗效与安全性。研究纳入年龄≥16岁、确诊为Ph阳性或BCR-ABL1阳性CML、适合FLAG-IDA化疗且入组4周内未接受大剂量化疗的患者。患者从FLAG-IDA治疗方案的第1天开始，按EffTox推荐剂量服用普纳替尼30mg/d，至第28天。若FLAG-IDA周期结束后血液学恢复，普纳替尼可连续给药超过28天；若未达到疾病缓解，则增至45mg/d；若出现药物毒性反应，则减至15mg/d。

　　研究结果显示，普纳替尼联合FLAG-IDA方案在CML-BP患者中表现出显著的疗效。中位随访时间为41个月时，16例可评估患者中有11例（69%）经第1个周期治疗后达到慢性期，其中3例达到完全血液学反应。在分子学反应方面，5例（31%）患者达到主要分子学缓解（BCR-ABL1 IS≤0.1%）。这一结果显著优于历史对照数据，表明联合方案可有效诱导CML-BP患者达到慢性期，为后续的allo-HSCT创造条件。

　　进一步分析显示，12例患者（71%）在联合化疗后进行了allo-HSCT，其中5例（42%）患者在1个诱导周期后进行移植，3例（60%）达到完全细胞遗传学反应。这一结果提示，联合方案不仅可诱导疾病缓解，还可为患者提供移植机会，从而显著改善长期生存。研究的中位总生存期（OS）为12个月，尽管低于一般慢性期CML患者的生存期，但考虑到CML-BP患者的极端预后，这一结果已属不易。

　　在安全性方面，普纳替尼联合FLAG-IDA方案表现出一定的毒性，但多数不良事件可通过剂量调整和对症支持治疗得到控制。研究中最常见的3-4级不良事件包括中性粒细胞减少症（71%）、血小板减少症（65%）、贫血症（41%）和发热性中性粒细胞减少症（29%）。这些血液学毒性主要与化疗药物相关，但普纳替尼的加入可能加剧了骨髓抑制。

　　非血液学毒性方面，最常见的3-4级不良事件是肺部感染（24%）、发热（18%）和低钙血症（18%）。值得注意的是，研究中有4例（25%）患者报告了剂量限制性毒性，包括暴发性心肌病、脑静脉窦血栓、淀粉酶升高和丙氨酸转氨酶升高。这些严重不良事件提示，联合方案需在密切监测下使用，尤其是对于有心血管风险因素的患者。

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