PIK3CA/AKT1突变：卡帕塞替尼如何降低50%疾病进展风险？

　　在HR+/HER2-乳腺癌中，PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常激活是内分泌治疗耐药的核心机制。卡帕塞替尼通过精准抑制AKT激酶，为这类患者提供了突破性治疗选择。

　　卡帕塞替尼的“精准打击”机制

　　作为ATP竞争性AKT抑制剂，卡帕塞替尼可逆性结合AKT1/2/3的ATP结合位点，阻断其磷酸化激活。

　　CAPItello-291试验：

　　在III期临床试验中，708例既往接受过CDK4/6抑制剂+内分泌治疗的患者随机分组：

　　总体人群：卡帕塞替尼+氟维司群组的中位PFS为7.2个月，较安慰剂组（3.6个月）降低疾病进展风险40%（HR=0.60）。

　　突变亚组（PIK3CA/AKT1/PTEN变异）：卡帕塞替尼组中位PFS达7.3个月，较安慰剂组（3.1个月）降低风险50%（HR=0.50），客观缓解率（ORR）从16.7%提升至38.2%。

　　机制研究进一步揭示，卡帕塞替尼可逆转由PIK3CA突变导致的FOXO3a磷酸化，恢复其对细胞周期蛋白D1的抑制作用，从而克服内分泌治疗耐药。

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