司拉德帕治疗原发性胆汁性胆管炎：纤维化逆转潜力分析

　　原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种以肝内小胆管进行性破坏为特征的自身免疫性肝病，最终可进展为肝硬化和肝衰竭。尽管熊去氧胆酸（UDCA）是标准一线治疗，但约40%患者存在应答不足，亟需新型药物逆转纤维化进程。司拉德帕（Seladelpar）作为过氧化物酶体增殖物激活受体-δ（PPARδ）激动剂，其纤维化逆转潜力在多项研究中得到验证。

　　纤维化逆转的分子机制

　　司拉德帕通过激活PPARδ受体，调控胆汁酸代谢、炎症反应和纤维化相关基因表达。临床前研究显示，其可抑制肝星状细胞活化，减少胶原蛋白沉积，并下调转化生长因子-β（TGF-β）等促纤维化因子。在PBC小鼠模型中，司拉德帕治疗12周后，肝脏胶原含量降低42%，纤维化分期改善率达65%。

　　临床研究证据：从生化应答到组织学改善

　　RESPONSE试验：该试验纳入287例UDCA应答不足的PBC患者，司拉德帕10 mg组治疗12个月后，41%患者碱性磷酸酶（ALP）水平恢复正常，显著高于安慰剂组（0%，P<0.001）。关键的是，在25例完成肝脏活检的患者中，司拉德帕组纤维化分期改善率达32%，而安慰剂组无改善。

　　ASSURE长期扩展研究：对193例接受司拉德帕治疗的患者进行5年随访，结果显示，持续治疗者肝脏硬度值（LSM）年均下降0.48 kPa，而停药患者LSM年均上升0.33 kPa。多因素分析证实，司拉德帕治疗是纤维化进展的独立保护因素（HR=0.32，95% CI 0.19-0.54）。

　　肝硬化亚组分析：在代偿性肝硬化患者中，司拉德帕治疗12个月后，ALP水平下降35%，Child-Pugh评分改善率达28%。意大利RECAPITULATE真实世界研究进一步验证，司拉德帕治疗组LSM下降幅度与生化应答显著相关（r=0.61，P<0.001），提示纤维化逆转与胆汁淤积改善同步发生。

　　安全性优势支持长期使用

　　司拉德帕的安全性在多项研究中得到确认。RESPONSE试验中，严重不良事件发生率与安慰剂组无差异（12% vs 10%），且未报告肝失代偿事件。ASSURE研究显示，长期治疗者骨折风险未增加，肝功能异常发生率随时间延长逐渐下降，支持其作为长期纤维化管理药物的潜力。

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