匹妥布替尼Pirtobrutinib在BTK抑制剂经治淋巴瘤中的真实世界疗效与安全性

　　在淋巴瘤治疗领域，BTK抑制剂的应用为患者带来了新的希望，但随着治疗推进，耐药问题逐渐凸显。匹妥布替尼（Pirtobrutinib）作为全球首个非共价（可逆）BTK抑制剂，为经共价BTK抑制剂治疗后复发或难治性淋巴瘤患者提供了新的治疗选择，其在真实世界中的疗效与安全性备受关注。

　　真实世界中的显著疗效

　　匹妥布替尼在多种淋巴瘤治疗中展现出令人瞩目的疗效。在套细胞淋巴瘤（MCL）治疗方面，2023年1月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准其用于治疗接受过BTK抑制剂在内的至少2线系统治疗的复发或难治性MCL患者。这一批准基于BRUIN（NCT03740529）研究，该研究纳入120名既往接受过一种BTK抑制剂治疗的MCL患者，结果显示客观缓解率（ORR）达50%，完全缓解率（CR）为13%，预估中位缓解持续时间（DOR）为8.3个月，预估的6个月DOR率为65.3%。在中国，II期J2N - MC - JZNJ研究纳入35名既往接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者，ORR为62.9%，与全球BRUIN研究结果一致。

　　在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）治疗中，匹妥布替尼同样成绩斐然。2023年12月1日，FDA加速批准其用于既往接受过至少两线治疗（包括BTK抑制剂和BCL - 2抑制剂）的CLL/SLL成人患者。BRUIN试验纳入108例此类患者，ORR为72%，中位DOR为12.2个月。2025年12月3日，FDA正式批准其用于已接受过共价型BTK抑制剂治疗但仍复发或进入难治状态的CLL/SLL成人患者，基于3期BRUINCLL - 321试验，该试验纳入238名患者，按1:1比例随机分组，一组服用匹妥布替尼，另一组采用医生选择的Idelalisib联合利妥昔单抗（IR方案）或苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR方案）。结果显示，匹妥布替尼组平均无进展生存期（PFS）为11.2个月，医生选择组为8.7个月，两组对比风险比为0.58，意味着匹妥布替尼让疾病进展或死亡风险降低约42%。

　　此外，在Richter转化（通常表现为侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤，在CLL患者中发生率高达10%，预后较差）治疗中，匹妥布替尼也展现出潜力。BRUIN研究1/2期中Richter转化亚组有82例患者入组，总体缓解率为50%，11例达到完全缓解，30例达到部分缓解，缓解的中位持续时间为7.4个月，12个月缓解持续率为45.9%，中位无进展生存期为3.7个月，中位整体生存期为12.5个月，18个月整体生存率为44.3%。

　　安全性：可控且耐受性良好

　　匹妥布替尼在真实世界应用中，安全性整体可控，不良反应多为轻中度。常见不良反应包括疲劳、肌肉骨骼疼痛、腹泻、水肿、呼吸困难、肺炎和瘀伤等。在BRUIN试验中，最常见的3级及以上不良事件是中性粒细胞减少和感染。在BRUINCLL - 321试验中，匹妥布替尼组至少20%的患者出现疲劳、肌肉骨骼疼痛、腹泻、新冠感染、瘀伤和咳嗽等不良反应，发生率至少10%的3级或4级实验室异常包括中性粒细胞计数下降、血小板减少、血红蛋白降低以及淋巴细胞减少。不过，其耐受性良好，因治疗相关不良反应而停药的比例较低，在BRUINCLL - 321试验中为5.2%，而IR/BR方案为21.1%，且按药物暴露时间调整后，匹妥布替尼组任意级别治疗相关不良反应发生率低于IR/BR组。

　　特殊人群与注意事项

　　对于特殊人群，匹妥布替尼的使用需谨慎。老年患者（≥65岁）无需调整剂量，但需加强监测。肾功能不全患者中，严重肾功能损害（eGFR 15 - 29ml/min）者，若当前剂量为200mg/日则减至100mg/日，若为50mg/日则停用；轻中度肾功能损害（eGFR≥30ml/min）无需调整剂量。药物相互作用方面，与CYP3A强效抑制剂合用时剂量减半或暂停治疗，与CYP3A强效诱导剂合用时增加剂量。同时，它可能增加P - gp、CYP2C8、BCRP、CYP2C19或CYP3A底物的血浆浓度，增加相关不良反应风险。

　　匹妥布替尼在BTK抑制剂经治淋巴瘤患者中展现出显著的疗效和可控的安全性，为复发或难治性淋巴瘤患者带来了新的治疗曙光，有望改善患者的生活质量和预后。

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