尼拉帕尼Niraparib是什么药？介绍这款PARP抑制剂的适应症与作用机制

　　尼拉帕尼（Niraparib，商品名：则乐/Zejula）是口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，由TESARO研发，2017年获FDA批准，2019年12月获中国NMPA批准，为首个无需BRCA突变即可使用的PARP抑制剂。

　　一、药物基本属性

　　尼拉帕尼为高选择性PARP1/PARP2抑制剂，口服胶囊剂型，规格100mg。药物主要经肾脏排泄，半衰期约36小时，每日一次口服，空腹或餐后服用均可。

　　二、适应症

　　复发性卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌用于铂类化疗敏感的复发性患者，完全缓解或部分缓解后的维持治疗，无需BRCA突变或HRD状态筛选。

　　晚期卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌用于一线铂类化疗后的维持治疗，HRD阳性（含BRCA突变或基因组不稳定）患者获益显著。

　　其他实体瘤临床试验探索用于乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等HRD阳性实体瘤，部分适应症已获FDA突破性疗法认定。

　　三、作用机制

　　PARP酶抑制尼拉帕尼强效抑制PARP1、PARP2，PARP是DNA单链断裂（SSB）修复的关键酶，参与碱基切除修复（BER）通路。药物通过抑制PARP活性，阻断SSB修复，导致DNA损伤累积。

　　PARP捕获尼拉帕尼可捕获PARP-DNA复合物，阻止PARP从DNA损伤位点解离，形成不可逆的DNA-蛋白交联，阻碍DNA复制与转录，导致DNA双链断裂（DSB）。

　　合成致死效应肿瘤细胞存在同源重组修复（HRR）缺陷（如BRCA突变、HRD阳性），无法修复DSB；正常细胞HRR功能正常，可修复DSB。尼拉帕尼通过抑制PARP，使HRR缺陷肿瘤细胞DSB累积、复制叉塌陷、细胞死亡，而正常细胞不受影响，实现精准杀伤。

　　抗血管生成作用尼拉帕尼可抑制血管内皮细胞增殖，减少肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长与转移。

　　四、临床疗效验证

　　NOVA试验（复发性卵巢癌）尼拉帕尼组中位无进展生存期（PFS）11.3个月，显著优于安慰剂组3.9个月（P<0.001）；BRCA突变患者PFS21.0个月，非BRCA突变患者PFS9.3个月。

　　PRIMA试验（一线维持）HRD阳性患者中，尼拉帕尼组中位PFS21.9个月，显著优于安慰剂组10.4个月（P<0.001）；整体人群PFS13.8个月，优于安慰剂组8.2个月。

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