贝祖替凡Belzutifan是什么药，其适应症、作用机制与应用优势

　　贝祖替凡（通用名Belzutifan，商品名WELIREG）为全球首款获批口服小分子选择性缺氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂，40mg蓝色薄膜包衣片剂，2021年8月获FDA首次批准，用于希佩尔-林道（VHL）综合征相关肿瘤；2023年新增晚期透明细胞肾细胞癌二线及后线治疗适应症，为first-in-class靶向药物。

　　一、获批适应症

　　成人希佩尔-林道综合征患者，合并无需即刻外科手术的三类病变：肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤。

　　既往接受PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合VEGF靶向药物治疗后疾病进展的成人晚期透明细胞肾细胞癌。

　　三、作用机制

　　VHL基因为抑癌基因，功能正常时，常氧环境下VHL蛋白介导HIF-2α泛素化，经蛋白酶体降解；VHL基因突变、缺失会造成功能性VHL蛋白缺失，HIF-2α持续稳定并转运至细胞核，与HIF-1β形成异二聚体转录复合物，激活下游促细胞增殖、血管新生、肿瘤存活相关靶基因，驱动多器官肿瘤持续生长，该通路为VHL疾病与透明细胞肾癌核心致癌通路。贝祖替凡可特异性结合HIF-2α蛋白配体结合口袋，直接阻断HIF-2α与HIF-1β二聚化过程，抑制下游致癌靶基因转录与蛋白表达，从上游阻断缺氧信号驱动的肿瘤增殖、新生血管生成；药物靶点具备高度选择性，不结合HIF-1α，不会干扰机体正常氧稳态基础生理调节，体外细胞试验显示纳摩尔浓度即可完全阻断突变VHL细胞株增殖信号。

　　二、临床应用优势

　　VHL疾病唯一获批全身口服靶向药物：既往VHL综合征仅能采取反复外科切除、立体定向放疗局部处理多发肿瘤，无系统控制手段。LITESPARK-004试验入组61例VHL患者，独立中心评估客观缓解率49%，所有三类靶病灶均出现肿瘤缩小，可同步控制肾脏、中枢神经、胰腺多部位同步病变，减少重复手术频次。

　　口服给药，长期居家治疗可行性高，无需静脉输注、院内注射，对比免疫、抗血管生成静脉制剂治疗依从性更高。

　　靶点通路精准，不直接杀伤正常细胞，无传统化疗骨髓重度抑制、消化道重度毒性；主要不良反应为靶向通路相关可控贫血、轻度低氧，无严重肝肾、心脏蓄积毒性。

　　晚期透明细胞肾癌后线单药有效：LITESPARK-005研究入组372例多线治疗失败透明细胞肾癌，客观缓解率22%，中位缓解持续时间14.8个月，为多线耐药患者提供全新无化疗治疗方案，填补后线靶向治疗空白。

　　单药即可起效，无需联合其他抗肿瘤药物，简化晚期遗传性肿瘤、转移性肾癌长期维持治疗方案。

　　贝祖替凡在全球多个国家已上市，海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。海得康有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769来获取帮助。

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