维莫德吉 Erivedge Vismodegib 基底细胞癌说明书

维莫德吉

　　商品名：Erivedge

　　药品名：Vismodegib

　　规　格：150mg

　　适应症：基底细胞癌

　　1适应证和用途

　　ODOMZO(sonidegib)是适用为有局部晚期基底细胞癌(BCC)手术或放疗后已复发，或不是对手术或放疗被选者成年患者的治疗。

　　2剂量和给药方法

　　2.1 推荐给药

　　ODOMZO的推荐剂量是200mg空腹胃口服每天1次，至少进餐前1小时或餐后2小时，给予直至疾病进展或不能接受的毒性[见临床药理学(11.3)]。

　　ODOMZO开始前证实生殖潜能女性的妊娠状态。在所有患者ODOMZO开始前得到血清肌酸激酶(CK)水平和肾功能测试[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.2)]。

　　如缺失一剂ODOMZO，用下一次时间表剂量恢复给药。

　　2.2 剂量修饰

　　对以下中断ODOMZO

　　严重或不能耐受肌肉骨骼不良反应。

　　血清CK升高正常上限(ULN) 2.5和10倍间的首次发生。

　　复发性血清CK升高ULN 2.5和5倍间。对临床体征和症状的解决恢复ODOMZO在200mg每天。

　　对以下永久终止ODOMZO

　　血清CK升高大于ULN 2.5倍于恶化的肾功能。

　　血清CK升高大于ULN 10倍。

　　复发性血清CK升高大于ULN 5倍。

　　复发性严重或不能耐受肌肉骨骼不良反应。

　　3剂型和规格

　　200mg不透明粉红色胶囊有黑墨汁的‘SONIDEGIB 200MG’印在体部和‘NVR’印在帽上。

　　4禁忌证

　　无

　　5警告和注意事项

　　5.1 胚胎-胎儿毒性

　　当ODOMZO给予妊娠妇女可能致胚胎-胎儿死亡或严重出生缺陷。在动物生殖研究中，在母体暴露低于推荐人剂量200mg时，sonidegib是胚胎毒性，胎儿毒性，和致畸胎性。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险[见特殊人群中使用(8.1)]。

　　生殖潜能女性

　　ODOMZO开始治疗前证实生殖潜能女性的妊娠状态。忠告女性用ODOMZO治疗期间和末次剂量后共至少20个月使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.3)]。

　　男性

　　忠告有女性伴侣男性患者使用避孕套，即使经过输精管结扎术，用ODOMZO治疗期间和末次剂量后共至少8个月避免在妊娠女性或生殖潜能女性中潜在的药物暴露[见特殊人群中使用(8.3)]。

　　献血

　　忠告患者当服用ODOMZO和末次ODOMZO剂量后共至少20个月不要献血或血液制品因为他们的血或血液制品可能被给予有生殖潜能女性。

　　5.2 肌肉骨骼不良反应

　　用ODOMZO和其他药物抑制刺猬信号通路肌肉骨骼不良反应，可能发生伴血清肌酸激酶(CK)升高。

　　在12项临床研究涉及571例各种晚期癌症患者用ODOMZO在剂量范围从100mg至3000mg治疗的合并安全性分析中，在1例用ODOMZO 800mg治疗患者(0.2%)发生横纹肌溶解症(被定义为血清CK增加超出基线值10倍有一个同时血清肌酐基线以上值增加1.5-倍或更大)。

　　在研究1中，每天用Odomzo 200mg治疗患者68%(54/79)发生肌肉骨骼不良反应，有9%(7/79)报道为3级或4。肌肉骨骼不良反应报道为一种不良事件的最频表现为肌肉痉挛(54%)，肌肉骨骼痛(32%)，和肌肉痛(19%)。61%(48/79)患者发生血清CK实验室值增加，有8%(6/79)患者血清CK升高3或4级。血清CK升高前通常有肌肉骨骼痛和肌肉痛。在2级或更高CK升高患者中，中位发作时间是12.9周(范围：2至39周)和中位解决(至≤1级)时间为12天(95% CI：8至14天)。对肌肉骨骼不良反应患者，8%患者ODOMZO被暂时中断或8%患者永久终止。肌肉骨骼不良反应需要医学干预(补充镁，肌肉松弛剂，和镇痛药或麻醉药)的发生率为29%，包括四例患者(5%)接受静脉水化或住院。

　　ODOMZO开始前，治疗期间定期地，和当临床上指示时(如，如报告肌肉症状)得到基线血清CK和肌酐水平。在有肌肉骨骼不良反应与并发血清CK升高大于ULN 2.5倍患者至少每周得到血清肌酐和CK水平直至临床体征和症状的解决。对肌肉骨骼不良反应或血清CK升高依赖于症状严重程度，需要暂时剂量中断或终止[见剂量和给药方法(2.2)]。忠告开始用ODOMZO治疗患者肌肉-相关不良反应的风险。忠告患者及时报告任何治疗期间发生新的或终止ODOMZO后持续不能解释的肌痛，触痛或软弱。

　　6 不良反应

　　在说明书其他节更详细讨论以下严重不良反应：

　　肌肉骨骼不良反应[见警告和注意事项(5.2)].

　　6.1 临床试验经验

　　因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

　　在研究1中，一项随机化，双盲，多队列试验评价ODOMZO的安全性，其中229例患者接受ODOMZO在或200mg(n=79)或800mg(n=150)每天。用ODOMZO 800mg治疗患者当与200mg比较时频繁常见不良反应包括肌肉痉挛，脱发，味觉障碍，疲乏，恶心，体重减轻，食欲减退，肌肉痛，疼痛，和呕吐更多。

　　下面描述数据反映被纳入在研究1中在79例患者有局部晚期BCC(laBCC; n=66)或转移BCC(mBCC; n=13)对ODOMZO 200mg每天暴露。患者被随访共至少18个月除非早期终止。用ODOMZO中位治疗时间是11.0个月(范围 1.3至33.5个月)。研究人群特征是：中位年龄67 岁(范围25至92；59%是≥65岁)，61% 男性，和90%白种人。为BCC的治疗患者大多数有以前手术(75%)，放疗(24%)，全身化疗(4%)，或局部或光动力疗法(18%)。没有患者以前曾暴露于一种刺猬信号通路抑制剂。

　　对不良反应在34%患者ODOMZO被永久地终止或对20%患者不良反应或暂时中断。报告不良反应在至少两例患者导致终止药物为：肌肉痉挛和味觉障碍(各5%)，乏力，脂肪酶升高，和恶心(各4%)，疲乏，食欲减退，脱发，和体重减轻(各3%)。18%患者发生严重不良反应。

　　最常见不良反应发生在≥10%用Odomzo 200mg治疗患者为肌肉痉挛，脱发，味觉障碍，疲乏，恶心，肌肉骨骼痛，腹泻，体重减轻，食欲减退，肌肉痛，腹痛，头痛，疼痛，呕吐，和瘙痒.

　　闭经在2/14例绝经前妇女用ODOMZO 200mg或800mg每天1次治疗发生闭经持续共至少18个月。

　　7 药物相互作用

　　7.1 其他药物对Sonidegib的影响

　　强和中度CYP3A抑制剂

　　避免ODOMZO与强CYP3A抑制剂的同时给药，包括但不限于沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，酮康唑[ketoconazole]，伊曲康唑[itraconazole]，伏立康唑[voriconazole]，泊沙康唑[posaconazole]和奈法唑酮[nefazodone][见临床药理学(11.3)]。

　　避免ODOMZO与中度CYP3A抑制剂的同时给药，包括但不限于阿扎那韦[atanzavir]，地尔硫卓[diltiazem]，和氟康唑[fluconazole]。如一个中度CYP3A抑制剂必须使用，给予中度CYP3A抑制剂少于14天和严密监视不良反应特别是肌肉骨骼不良反应[见临床药理学(11.3)]。

　　强和中度CYP3A诱导剂

　　避免ODOMZO与强和中度CYP3A诱导剂的同时给药，包括但不限于卡马西平[carbamazepine]，依非韦伦[efavirenz]，莫达非尼[modafinil]，苯巴比妥[Phenobarbital]，苯妥英钠[phenytoin]，利福布丁[rifabutin]，利福平[rifampin]和圣约翰草[St. John’s Wort](Hypericum perforatum)[见临床药理学(11.3)]。

　　8 特殊人群中使用

　　8.1 妊娠

　　风险总结

　　根据其作用机制和来自动物生殖研究数据，当给予妊娠妇女ODOMZO可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。在妊娠妇女中没有可得到的使用ODOMZO数据。在动物生殖研究中，在兔中在器官形成期间口服给予sonidegib在剂量低于推荐人用剂量200 mg导致胚胎毒性，胎儿毒性，和致畸胎性[见数据]。观察到致畸胎性效应包括严重中线缺陷，缺失手指，和其他不可逆畸形。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。

　　不知道对适应证人群主要出生缺陷和流产的背景风险；但是，在美国在临床公认妊娠的背景主要出生缺陷是2-4%和流产是 is 15-20%。

　　数据

　　动物数据

　　对妊娠兔每天口服给予sonidegib在≥5mg/kg/day(根据AUC推荐人用剂量的约0.05倍)导致流产，胎儿完全吸收，或严重畸形。致畸胎性效应包括脊椎，远端肢体和指畸形，严重颅面畸形，和其他严重中线缺陷。当母体暴露至sonidegib低于检测低限观察到骨骼变异。

　　8.2 哺乳

　　关于在人乳汁中存在sonidegib的，药物对哺乳喂养婴儿的影响，或药物对乳汁生成的影响没有可得到数据。因为在哺乳喂养婴儿来自sonidegib严重不良反应的潜能，忠告哺乳妇女用ODOMZO治疗期间和末次剂量共20个月不要哺乳喂养。

　　8.3 生殖潜能的女性和男性

　　根据其作用机制和动物数据，当给予妊娠妇女ODOMZO可能致胎儿危害[见特殊人群中使用(8.1)].

　　妊娠测试

　　ODOMZO开始治疗前证实生殖潜能女性的妊娠状态。

　　避孕女性

　　忠告生殖潜能女性用ODOMZO治疗期间和末次剂量后共至少20个月使用有效避孕。

　　男性

　　不知道sonidegib是否存在精液中。忠告男性患者使用避孕套，即使经过输精管结扎术，避免对妊娠伴侣潜在的药物暴露和生殖潜能女性伴侣用ODOMZO治疗期间和末次剂量后共至少8个月。忠告男性用ODOMZO治疗期间和末次剂量后共至少8个月不要捐精液。

　　不孕不育

　　根据来自动物研究发现，用ODOMZ O雌性生育力可能被受损[见非临床毒理学(12.1)]。

　　8.4 儿童使用

　　尚未在儿童患者中确定ODOMZO的安全性和有效性。

　　幼年动物数据

　　在一项5-周幼年大鼠毒理学研究，在剂量≥10 mg/kg/day(根据AUC推荐人剂量约1.2倍)在骨，齿，生殖组织，和神经中观察到sonidegib的效应。骨发现包括骨生长板变薄/关闭，减低骨长度和宽度，和骨质增生。齿中发现包括齿缺失或折断，和萎缩。生殖组织毒性证据为睾丸，卵巢，和子宫萎缩，前列腺和精囊的部分发育，和附睾的炎症和无精子。还注意到神经退行性变性。

　　8.5 老年人使用

　　在研究1中229例患者接受ODOMZO(79例患者接受200mg每天和150患者接受 800mg每天)中，54%是65岁和以上，而28%是75岁和以上。这些患者和较年轻患者间未观察到有效性总体差别。在≥65患者与较年轻患者比较，严重不良事件，3级和4 级不良事件，和不良事件需要剂量中断或终止较高的发生率；这个不归咎于任何特异性不良事件增加。

　　8.6 肝受损

　　对有轻度肝受损患者(总胆红素≤正常上限(ULN)和谷草转氨酶(AST)>ULN或总胆红素>ULN 1.0至1.5倍)建议无剂量调整。未曾在有中度或严重肝受损患者中研究ODOMZO [见临床药理学(11.3)]。

　　8.7 肾受损

　　对有肾受损患者没有剂量调整的建议[见临床药理学(11.3)]。

　　9药物过量

　　没有关于药物过量处理的建议。

　　10一般描述

　　ODOMZO(sonidegib)是一种Smoothened蛋白, Smo拮抗剂抑制刺猬(Hh)信号通路。

　　对磷酸sonidegib的分子式是C26H26 F3N3O3? 2H3PO4。分子量为681.49道尔顿。化学名为 N-[6-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridine-3-yl]-2-methyl-4’-(trifluoromethoxy)[1,1’-biphenyl]-3?carboxamide diphosphate.

　　磷酸Sonidegib是白色至淡白色粉。Sonidegib游离碱实际上不溶性。

　　为口服使用每粒ODOMZO胶囊含200mg的sonidegib作为游离碱和以下无活性成分：胶体二氧化硅，交联聚乙烯吡咯烷酮，一水乳糖，硬脂酸镁，泊洛沙姆和月桂基硫酸钠。不透明粉红色硬明胶胶囊壳含明胶，氧化铁红，和二氧化钛。黑色打印墨汁含氢氧化铵，黑色氧化铁，丙二醇，和虫胶。

　　11临床药理学

　　11.1 作用机制

　　Sonidegib是一种刺猬信号通路的抑制剂。Sonidegib结合和抑制Smoothened，一种穿膜蛋白涉及刺猬信号传导。

　　11.2 药效动力学

　　心脏电生理学

　　在一个剂量800mg每天1次，sonidegib不延长QTc间期。.

　　11.3 药代动力学

　　吸收

　　低于10% ODOMZO的一个口服剂量被吸收。在有癌症患者中空腹条件下单次给予ODOMZO剂量(100mg至3000mg)后，至峰浓度中位时间(Tmax)是2至4小时。跨越剂量范围00mg至400mg Sonidegib表现出剂量-正比例曲线下面积(AUC)增加和最高浓度(Cmax)增加，但在剂量大于400mg低于剂量-正比例增加。开始ODOMZO后约 4个月达到稳态和在稳态时估算的积蓄是19-倍。剂量200 mg每天1次后，估算的均数稳态Cmax是1030 ng/mL，AUC0-24h 是22μg*h/mL和最低浓度(Cmin)是890ng/mL.

　　一个高-脂肪餐(约1000卡路里有50%卡路里来自脂肪)增加对sonidegib暴露(几何均数AUCinf和Cmax) 7.4-至7.8-倍[见剂量和给药方法(2.1)]。

　　分布

　　估算的表观稳态分布容积(Vss/F)是9,166 L。在体外Sonidegib是高度结合至人血浆蛋白 (>97%)和结合是与浓度无关。在体外研究提示sonidegib不是ABCB1(P-糖蛋白)，ABCC2(MRP2，cMOAT)或ABCG2(BCRP)的底物。

　　消除

　　从群体药代动力学(PK)模型分析估算Sonidegib的消除半衰期(t1/2)是约 28 天。

　　代谢

　　Sonidegib是主要地被CYP3A代谢。主要循环化合物是未变化的sonidegib(36%循环放射性)。

　　排泄

　　Sonidegib及其代谢物是主要通过肝脏途径消除。吸收剂量中，约70%在粪中消除和30%在尿中消除。在尿中未检测到未变化sonidegib。

　　特殊人群

　　肝受损

　　根据群体PK分析，轻度肝受损(总胆红素≤正常上限(ULN)和谷草转氨酶(AST) >ULN或总胆红素 >1.0至1.5倍ULN，n=35)对sonidegib稳态暴露无影响当与有正常肝功能患者比较(总胆红素 ≤ULN和AST ≤ULN，n=315)[见特殊人群中使用(8.6)]。

　　肾受损

　　根据群体PK分析，轻度(CLcr 60至89mL/min，n=129)和中度(CLcr 30至59mL/min，n=60)肾受损当与有正常肾功能患者比较 (CLcr≥90 mL/min，n=161)对sonidegib稳态暴露无影响[见特殊人群中使用(8.7)]。

　　年龄，性别，体重和种族

　　根据群体PK分析，年龄，体重。或性别对sonidegib 暴露.无临床意义影响。

　　一项交叉研究比较提示在日本健康受试者与西方健康受试者(白种人和黑种人)中比较单次200mg剂量ODOMZO后sonidegib的几何均数AUCinf是较高1.7-倍。

　　药物相互作用研究

　　CYP3A抑制剂对Sonidegib的影响

　　强CYP3A抑制剂：健康受试者单独接受一个单次800mg剂量ODOMZO(n=16)或开始口服酮康唑后5天(200mg每天2次共14天)(n=15)。当ODOMZO与酮康唑服用与单独ODOMZO比较，几何均数sonidegib AUC0-10d增加2.2-倍和Cmax增加1.5-倍[见药物相互作用(7.1)]。根据生理学基础药代动力学(PBPK)模拟，在癌症患者服用ODOMZO 200mg每天1次当与一个强CYP3A抑制剂共同给予共14天时，几何均数sonidegib稳态AUC0-24h将相似地增加。

　　中度CYP3A抑制剂：根据PBPK模拟，当ODOMZO 200mg每天1次是与一个中度CYP3A抑制剂(红霉素[erythromycin])共同给药共14 天几何均数sonidegib稳态AUC0-24h将增加1.8-倍和当ODOMZO 200mg每天1次是与一个中度CYP3A抑制剂(红霉素)共同给药共4个月将增加2.8-倍。

　　CYP3A诱导剂对Sonidegib的影响

　　强CYP3A诱导剂：健康受试者单独接受一个单次800 mg剂量ODOMZO(n=16)或开始口服利福平后5天(600 mg每天共14天)(n=16)。当ODOMZO与利福平服用与单独ODOMZO比较时几何均数sonidegib AUC0-10d减低72%和Cmax减低54%[见药物相互作用(7.1)]。

　　中度CYP3A诱导剂：根据PBPK模拟，在癌症患者服用ODOMZO 200 mg每天1次当与一个中度CYP3A诱导剂(依非韦伦)共同给药共14天，几何均数sonidegib稳态AUC0-24h将减低56%和当与一个中度CYP3A诱导剂(依非韦伦)共同给药共4个月将减低69% [见药物相互作用(7.1)]。

　　Sonidegib对细胞色素 P450酶和转运蛋白的影响

　　体外研究提示sonidegib抑制CYP2B6和CYP2C9和它不诱导CYP1A2，CYP2B6或CYP3A表达或活性。

　　在体外研究提示sonidegib抑制ABCG2，但它不抑制ABCB1，ABCC2，OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3，OCT1或OCT2。

　　酸减低药物对Sonidegib的影响

　　根据群体PK分析，一个质子泵抑制剂或一个组胺2-受体拮抗剂的同时给药减低几何均数sonidegib稳态AUC0-24h 34%。

　　12非临床毒理学

　　12.1 癌发生，突变发生，生育力受损

　　未曾用sonidegib进行致癌性研究。

　　在体外细菌回复突变试验(Ames)中Sonidegib没有致突变性和在体外人染色体畸变试验或体内大鼠骨髓微核试验没有致染色体断裂或细胞遗传毒性。

　　当给予雌性大鼠在≥20mg/kg/day(根据体表面积(BSA)为推荐人用剂量约1.3倍Sonidegib导致缺乏生育力。还注意到在2mg/kg/day(根据BSA人推荐剂量的约0.12倍)妊娠雌性数减低，早期再吸收数增加和活胎儿数减低。此外，在一项大鼠6个月重复-剂量毒理学研究，在剂量10mg/kg(根据AUC为人推荐剂量200mg暴露的约≥2 倍)对雌性生殖器官影响包括子宫和卵巢的萎缩。当雄性大鼠给予sonidegib在剂量至20mg/kg/day，最高测试剂量注意到对生育力无不良影响。

　　12.2 动物毒理学和/或药理学

　　大鼠给予口服sonidegib10 mg/kg/day(根据AUC为推荐人用剂量暴露的约≥2倍共13周或更长时观察到在肌酸激酶显著增加一起全身震颤。

　　13 临床研究

　　在有局部晚期基底细胞癌(laBCC)(n=194)或转移基底细胞癌患者(mBCC)(n=36)(研究1)进行一项单次，多中心，双盲，多队列临床试验评价ODOMZO的安全性和有效性。患者被随机化(2:1)接受或ODOMZO 800mg或200mg口服，每天1次，直至疾病进展或不可耐受毒性。按照疾病阶段(局部地晚期或转移)，laBCC疾病组织学(侵袭性相比非侵袭性)，和地理区域geographic 随机化分层。有laBCC患者被要求有病变禁忌或不适宜放疗(如，Gorlin综合症或限制因为肿瘤的局部)有放疗复发，是不能切除或因手术切除会导致实质上畸形[substantial deformity]，或以前手术切除后复发。

　　试验的主要疗效结局测量是由盲态中央审评按照修饰的实体瘤中反应评价标准(mRECIST)对患者有laBCC或RECIST版本1.1对患者有mBCC确定的客观反应率(ORR)。由盲态中央审评确定反应的时间(DoR)，是一个关键次要结局测量。

　　对有laBCC患者，肿瘤反应的评价是根据通过放射图像学评估目标病变得到整合的肿瘤测量(每RECIST 1.1)，临床数码照相，和组织学评估(通过打孔活检)的一个组合评估. 必须使用已经证明不存在肿瘤所有方式，以达到完全缓解(CR)的复合评估。用世界卫生组织(WHO)采用标准评价临床数码照相的反应[部分缓解(PR)：病变的垂直直径的乘积的总和(SPD)减低≥50%，CR：所有病变的消失，疾病进展(PD)：病变的SPD增加≥25%]。进行目标病变多重打孔活检确证一个CR或当一个反应评估是因为存在病变溃疡，囊，和或瘢痕/纤维化混杂。

　　总共66患者随机化至ODOMZO 200 mg每天有laBCC。这些患者的三例有Gorlin综合证的诊断。66例有laBCC 患者的人口统计特征为：中位年龄67岁(范围：25至92岁; 58%是≥65岁); 58%男性，89%白种人，和ECOG性能状态0(67%)。76%患者有对BCC治疗的以前治疗；这包括手术(73%)，放疗(18%)，和局部/光动力学治疗(21%)。这些患者约半数(56%)有侵袭性组织学。

　　有laBCC患者被随机化接受ODOMZO 200 mg每天被随访共至少12个月除非较早终止。总反应率ORR为58%(95%可信区间：45，70)，为3例(5%)完全缓解和35例(53%)部分缓解组成。一个没有对肿瘤上的残余病变的活检证据，产生一个CR率20%。有一个客观反应38例患者中，7(18%)患者经历随后疾病进展与这些7例患者的4例有维持一个6个月或更长的反应。其余31例患者(82%)有正在进行反应范围从至1.9+至18.6+个月和未曾达到中位反应的时间。

　　总共128患者随机化至ODOMZO 800 mg每天有laBCC。这些患者12例有一个Gorlin综合症诊断。无更佳抗肿瘤活性的证据(ORR)中有laBCC随机化接受ODOMZO 800 mg每天患者和随访至少12个月除非较早终止。

　　14如何供应/贮存和处置

　　每个ODOMZO胶囊有一个不透明粉红色有黑墨汁‘SONIDEGIB 200MG’印在胶囊体和‘NVR’印在帽。ODOMZO胶囊被供应如下：

　　30粒胶囊瓶NDC 0078-0645-15

　　30粒胶囊单位剂量泡罩包装NDC 0078-0645-30

　　贮存在25°C(77°F)；外出允许至15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP控制室温]。