曲贝替定 yondelis trabectedin说明书

曲贝替定

　　商品名：yondelis

　　药品名：trabectedin

　　规　格：1mg

　　适应症：软组织肉瘤

　　药品说明书

　　1适应证和用途

　　YONDELIS?是适用为有不可切除或转移脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤接受一种以前含蒽环类药物方案患者的治疗[见临床研究(13)]。

　　2剂量和给药方法

　　2.1推荐剂量和时间表

　　推荐剂量是1.5 mg/m2作为一个静脉输注历时24小时通过一个中央静脉线每21天(3周)给药，直至疾病进展或不肯接受毒性，有正常胆红素和AST或ALT低于或等于2.5倍正常上限患者。

　　有血清胆红素水平机构正常上限以上患者没有YONDELIS的推荐剂量[见警告和注意事项(5.3)和临床药理学(11.3)]。

　　2.2预先药物

　　YONDELIS每次剂量前30分钟静脉给予地塞米松20mg。

　　2.3剂量调整

　　对以下永远终止YONDELIS：

　　持续不良反应需要延迟给药超过3周

　　不良反应需要剂量减低以后YONDELIS给予在1.0mg/m2

　　严重肝功能异常(以下所有：胆红素正常上限两倍AST或ALT正常上限三倍与碱性磷酸酶低于正常上限两倍)在以前治疗疗程

　　在表1中列出为不良反应推荐剂量调整。一旦减低，在随后治疗疗程YONDELIS的剂量不应被增加。对YONDELIS剂量减低为：

　　首次剂量减低：YONDELIS 1.2mg/m2每3周

　　第二次剂量减低：YONDELIS 1.0mg/m2每3周

　　2.4对给药制备

　　YONDELIS是一种细胞毒药物。遵循适用的特殊处置和遗弃操作。

　　用无菌术，注射20 mL注射用无菌水，USP至小瓶。摇动小瓶直至完全溶出。重建溶液是清澈，无色到淡棕黄色，和含0.05mg/mL的曲贝替定。

　　进一步稀释前观察有无颗粒物质和变色。如观察到颗粒或变色遗弃小瓶。

　　重建后立即，抽吸计算体积的曲贝替定和进一步稀释在500mL的0.9%氯化钠，USP或5%葡萄糖注射液，USP。

　　YONDELIS与其他药物不要混合。

　　重建冰冻干燥粉的30小时内遗弃任何剩余溶液。

　　稀释的YONDELIS液与I型无色玻璃小瓶，聚氯乙烯(PVC)和聚乙烯(PE) 袋和管，PE和聚丙烯(PP)混合袋，聚醚砜(PES)在线滤膜，钛，铂金或塑料端口，有机硅和聚氨酯导管，和有PVC，PE，或PE/PP制造接触表面泵是兼容的。

　　2.5给药

　　历时24小时通过一个中央静脉线输注重建，稀释的溶液用一个输注组件与一个0.2微米聚醚砜在线滤膜以减少暴露于制备溶液期间可能被引入不定病原体的风险。

　　开始重建的30小时完成输注。遗弃重建产品或输注溶液的任何未使用部分。

　　3剂型和规格

　　注射用：1mg，为重建在单剂量小瓶中冰冻干燥粉。

　　4禁忌证

　　有已知对曲贝替定严重超敏性，包括过敏反应，患者禁忌YONDELIS。

　　5警告和注意事项

　　5.1中性粒细胞减少败血症

　　用YONDELIS可能发生中性粒细胞减少败血症，包括致命性病例。在试验1中，根据实验室值3或4级中性粒细胞减少的发生率，接受YONDELIS患者为43%(161/378)。至3或4级中性粒细胞减少首次出现中位时间是16天(范围：8天至9.7个月)；至中性粒细胞减少完全解决中位时间为13天(范围：3天至2.3个月)。发热性中性粒细胞减少(发热≥38.5°C有3或4级中性粒细胞减少) 发生在18例(5%)用YONDELIS治疗患者。10例(2.6%)患者经受中性粒细胞减少败血症，其中5例有发热性中性粒细胞减少，在4例患者(1.1%)是致命的。

　　每剂YONDELIS给药前和治疗疗程自始至终定期地评估嗜中性计数。对嗜中性计数低于1500细胞/微升在给药天不给YONDELIS。对在以前疗程威胁生命或延长，严重中性粒细胞减少永久减少YONDELIS的剂量[见剂量和给药方法(2.3)]。

　　5.2横纹肌溶解综合征

　　YONDELIS可能致横纹肌溶解综合征和肌肉骨骼毒性。在试验1中，接受YONDELIS的378例患者3例(0.8%)发生横纹肌溶解综合征导致死亡。接受YONDELIS的378例患者中122例(32%)发生肌酸磷酸激酶(CPK)升高，包括24例患者(6%)CPK升高3或4级，与之比较接受氮烯咪胺172例患者15例(9%)有任何CPK升高，包括 1例患者(0.6%)有3级CPK升高。 在24例患者接受YONDELIS中有3或4级CPK升高，肾衰竭发生在11例患者(2.9%); 横纹肌溶解综合征有肾衰竭并发症发生在4 /11例患者(1.1%)。至首次出现3或4级CPK升高中位时间是2个月(范围：1至11.5个月)。至完全解决中位时间是14天(范围：5天至1个月)。

　　每次给予YONDELIS前评估CPK水平。对血清CPK水平超过正常上限2.5倍不给YONDELIS。对横纹肌溶解综合征永远终止YONDELIS [见剂量和给药方法(2.3)]。

　　5.3肝毒性

　　用YONDELIS可能发生肝毒性，包括肝衰竭。在试验1中没有纳入有血清胆红素水平正常上限以上或AST或ALT水平>2.5×ULN患者。在试验1中，接受YONDELIS患者中3-4级升高的肝功能测试(被定义为ALT，AST，总胆红素，或碱性磷酸酶致升高)的发生率为35%(134/378)。至ALT或AST 3-4级升高的发展中位时间为29天(范围：3天至11.5个月)。在134有肝功能检查结果[LFTs]的3-4级升高患者中，114例(85%)经历完全解决，至完全解决中位时间13天(范围：4天至4.4个月)。

　　在试验1中，接受YONDELIS患者药物-诱发肝损伤的发生率(被定义为ALT或AST中同时升高超过正常上限三倍，碱性磷酸酶低于正常上限两倍，和总胆红素至少正常上限两倍)为1.3%(5/378)。接受YONDELIS患者.ALT或AST升高大于ULN八倍发生在18%(67/378)。

　　每次给予YONDELIS以前评估肝功能测试[LFTs]。根据肝功能测试[LFT]异常的严重程度和时间，用治疗中断，剂量减低，或永久终止处理升高的LFTs[见剂量和给药方法(2.3)]。

　　5.4心肌病变

　　用YONDELIS可能发生心肌病变包括心衰，充血性心衰，射血分量减低，舒张功能障碍，或右心功能不全。在试验1中，患者基线时有纽约心脏协会II至IV级心力衰竭病史或异常的左室射血分量(LVEF)是不合格。在试验1中，在23例(6%)接受YONDELIS患者和接受氮烯咪胺四例患者(2.3%)中发生心肌病变。在15例患者(4%)接受YONDELIS和2例(1.2%)接受氮烯咪胺患者中发生3或4级心肌病变;在1例(0.3%)接受YONDELIS患者发生心肌病变导致死亡而接受氮烯咪胺患者没有。接受YONDELIS患者至3或4级心肌病变发展中位时间为5.3个月(范围：26天至15.3个月)。

　　在YONDELIS起始前和在2-至3-间隔其后直至YONDELIS被终止通过超声心动图或多闸极采集(MUGA)扫描[multigated acquisition(MUGA) scan]评估左室射血分量(LVEF)。对LVEF低于正常下限不给YONDELIS。对症状性心肌病变或持久左室功能不全在3周内不能恢复至正常下限永远终止YONDELIS[见剂量和给药方法(2.3)]。

　　5.5外渗导致组织坏死

　　YONDELIS的外渗可能发生导致需要清创组织坏死。组织坏死的证据可能发生外渗后超过1 周。对YONDELIS的外渗没有特异性抗毒物。通过一个中央静脉线给予YONDELIS [见剂量和给药方法(2.5)]。

　　5.6胚胎胎儿毒性

　　根据其作用机制，当给予一位妊娠妇女YONDELIS可能致胎儿危害。忠告生殖潜能女性治疗期间使用有效避孕和YONDELIS末次剂量后共至少2个月。忠告有生殖潜能女性伴侣的男性治疗期间使用有效避孕和YONDELIS末次剂量后共至少5个月[见特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

　　6不良反应

　　在说明书其他节这更详细讨论以下不良反应：

　　过敏反应[见禁忌证(4)]

　　中性粒细胞减少败血症[见警告和注意事项(5.1)]

　　横纹肌溶解综合征[见警告和注意事项(5.2)]

　　肝毒性[见警告和注意事项(5.3)]

　　心肌病变[见警告和注意事项(5.4)]

　　外渗导致组织坏死[见警告和注意事项(5.5)]

　　6.1临床研究经验不良反应

　　因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

　　下面描述数据反映暴露于YONDELIS在755例患者有软组织肉瘤包括197例(26%)患者暴露于YONDELIS共大于或等于6个月和57(8%)患者暴露于YONDELIS共大于或等于1年。YONDELIS的安全性是在6项开放，单臂试验，其中377例患者接受YONDELIS和一项开放，随机化，阳性-对照临床试验其中378例患者接受YONDELIS(试验1)被评价。所有患者接受YONDELIS在推荐给药方案1.5 mg/m2给予作为一个静脉输注历时24小时每3周1次(q3wk，24-h)。中位年龄为54岁(范围：18至81岁)，63%为女性，和所有患者有转移软组织肉瘤。

　　表2和3分别展示选定的不良反应和实验室异常，在试验1中观察到，一项开放，随机化(2:1)，阳性对照试验其中550例患者有以前治疗过平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤(去分化，黏液样圆形细胞，或多形性)接受YONDELIS 1.5 mg/m2静脉输注历时24小时每3周1次(n=378)或氮烯咪胺1000 mg/m2静脉输注历时20至120分钟每3周1次(n=172)[见临床研究(13)]。所有用YONDELIS治疗患者被要求YONDELIS输注的开始前30分钟接受地塞米松20 mg静脉注射。

　　在试验1中，患者以前曾用一种蒽环类药物-和含异环磷酰胺方案或用一种含蒽环类药物方案和一种另外细胞毒化疗方案治疗过。试验排除患者有已知的中枢神经系统转移，升高的血清胆红素或现在慢性肝病，例如硬化或活动性肝炎，和6个月内心肌梗死病史，纽约心脏协会II至IV级心衰病史，或基线时异常的左室射血分数。在试验1中患者中位年龄为57岁(范围：17至81岁)，有69%女性，77%白种人，12%黑种人或非洲美国人，4%亚裔，和<1%美国印地安或阿拉斯加原住民。暴露于曲贝替定的中位时间是13周(范围：1至127周)有30%患者暴露于YONDELIS共大于6个月和7%患者暴露于YONDELIS共大于1年。

　　在试验1中，不良反应导致YONDELIS的永久终止发生在26%(98/378)患者; 最常见是增加的肝测试(被定义为ALT，AST，碱性磷酸酶，胆红素)(5.6%)，血小板减少(3.4%)，疲乏(1.6%)，增加的肌酸磷酸激酶(1.1%)，和减低的射血分量(1.1%)。用YONDELIS治疗患者发生42%(158/378)不良反应导致剂量减低；最常见是增加的肝测试(24%)，中性粒细胞减少(包括发热性中性粒细胞减少)(8%)，血小板减少(4.2%)，疲乏(3.7%)，增加的肌酸磷酸激酶(2.4%)，恶心(1.1%)，和呕吐(1.1%)。用YONDELIS治疗患者52%(198/378)不良反应导致剂量中断；最常见是中性粒细胞减少(31%)，血小板减少(15%)，增加的肝测试(6%)，疲乏(2.9%)，贫血(2.6%)，增加的肌酐(1.1%)，和恶心(1.1%)。

　　最常见不良反应(≥20%)是恶心，疲乏，呕吐，便秘，食欲减退，腹泻，周边水肿，呼吸困难，和头痛。最常见实验室异常(≥20%)是在AST或ALT中增加，增加的碱性磷酸酶，低白蛋白血症，增加的肌酐，增加的肌酸磷酸激酶，贫血，中性粒细胞减少，和血小板减少。

　　在<10%有软组织肉瘤患者(N=755)接受YONDELIS观察到的其他临床上重要不良反应是：

　　神经系统疾病：周边神经病变，感觉异常，感觉迟钝。

　　呼吸，胸，和纵隔疾病：肺栓塞。

　　7药物相互作用

　　7.1细胞色素CYP3A抑制剂的影响

　　YONDELIS与酮康唑[ketoconazole]，一种强CYP3A抑制剂的共同给药，增加曲贝替定的全身暴露66%。在用YONDELIS患者避免使用强CYP3A抑制剂(如，口服酮康唑，伊曲康唑[itraconazole]，泊沙康唑[posaconazole]，伏立康唑[voriconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，泰利霉素[telithromycin]，茚地那韦[indinavir]，洛匹那韦[lopinavir]，利托那韦[ritonavir]，波普瑞韦[boceprevir]，奈非那韦[nelfinavir]，沙奎那韦[saquinavir]，特拉匹韦[telaprevir]，奈法唑酮[nefazodone]，考尼伐坦[conivaptan])。YONDELIS 治疗期间避免用柚子或柚子汁。如必须使用为短期使用一种强CYP3A抑制剂(即，低于14天)，YONDELIS输注1周后给予强CYP3A抑制剂，和下一次YONDELIS输注前那天终止它[见临床药理学(11.3)]。

　　7.2细胞色素CYP3A诱导剂的影响

　　YONDELIS与利福平[rifampin]，一种强CYP3A诱导剂的共同给药，减低曲贝替定的全身暴露31%。避免给予强CYP3A诱导剂(如，利福平，苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草[St. John’s wort])至正在用YONDELIS患者[见临床药理学(11.3)].

　　8特殊人群中使用

　　8.1妊娠

　　风险总结

　　根据其作用机制，当妊娠时给药曲贝替定可能致胎儿危害[见临床药理学(11.1)]。妊娠使用YONDELIS没有可得到数据。未曽在动物用曲贝替定进行相关剂量生殖和发育研究；但是在妊娠大鼠证实曲贝替定的胎盘转运。忠告妊娠妇女对胎儿潜在危害。不知道对适用人群主要出生缺陷和流产背景风险；但是，在美国一般人群的主要产生缺陷和临床上认可妊娠的流产的背景风险分别是2至4%和15至20%。

　　8.2哺乳

　　风险总结

　　曲贝替定在人乳汁中存在，the effects对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁生成的影响没有数据。因为在哺乳喂养婴儿中来自YONDELIS 对严重不良反应的潜能，忠告一位哺乳妇女在用YONDELIS治疗期间终止哺乳。

　　8.3生殖潜能的女性和男性避孕

　　女性

　　忠告生殖潜能女性患者YONDELIS期间和末次剂量后共2个月使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.1)]。

　　男性

　　YONDELIS可能损伤精子，导致可能的遗传和胎儿畸形。忠告有生殖潜能女性性伴侣男性YONDELIS期间和末次剂量后共5个月使用有效避孕[见非临床毒理学(12.1)]。

　　不孕不育

　　YONDELIS可能导致在男性和女性减低的生育力[见非临床毒理学(12.1)]。

　　8.4儿童使用

　　尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。

　　8.5老年人使用

　　YONDELIS的临床研究没有包括足够数量年龄65和以上受试者以确定他们的反应是否不同于较年轻受试者。

　　8.6肝受损

　　未曽在有总胆红素大于正常上限患者中评价曲贝替定的药代动力学[见临床药理学(11.3)]。

　　8.7 肾受损

　　有轻度[肌酐清除率(CLcr)60-89 mL/min]或中度(CLcr的30-59 mL/min)肾受损患者建议无剂量调整。

　　有严重肾受损(CLcr<30 mL/min)或肾病终末期患者未曽评价曲贝替定的药代动力学[见临床药理学(12.3)]。

　　9药物过量

　　对YONDELIS没有特异性抗毒物。预计血液透析不增强YONDELIS的消除因为曲贝替定是高度结合至血浆蛋白(97%)和不显著地肾排泄。

　　10一般描述

　　曲贝替定是一种烷化剂有化学名(1’R,6R,6aR,7R,13S,14S,16R)-5-(acetyloxy)-3′,4′,6,6a,7,13,14,16-octahydro-6′,8,14-trihydroxy-7′,9-dimethoxy-4,10,23-trimethyl-spiro[6,16-(epithiopropanoxymethano)-7,13-imino-12H-1,3-dioxolo[7,8]isoquino[3,2-b][3]benzazocine-20,1′(2’H)-isoquinolin]-19-one。分子式C39H43N3O11S。分子量为761.84道尔顿。化学结构如下：

　　曲贝替定是疏水性和在水中低溶解度。

　　注射用YONDELIS(曲贝替定)是以无菌冰冻干燥白色至灰白色粉/饼在一单剂量小瓶供应。每个单剂量小瓶含1 mg曲贝替定，27.2 mg磷酸二氢钾，400 mg蔗糖，和磷酸和氢氧化钾(为pH调整至3.6 – 4.2)。

　　11临床药理学

　　11.1作用机制

　　曲贝替定是一种烷化剂药物结合DNA小沟中鸟嘌呤残基，形成加合物和导致a bending of the DNA螺旋的弯曲趋向大沟。加合物形成激发事件的级联反应可能影响DNA结合蛋白的随后活性，包括有些转录因子，和DNA修复通路，导致细胞周期的扰动和最终细胞死亡。

　　11.2药效动力学

　　心脏电生理学

　　在75例患者在第一天接受安慰剂和在第二天作为一个3-小时静脉输注曲贝替定(1.3mg/m2)评价曲贝替定对QT/QTc间期的影响。在研究中没有患者显示一个QTc间期超过500 msec或从基线增加超过60 msec，和未观察到均数QTc间期(即，>20msec)中巨大变化。

　　11.3药代动力学

　　曲贝替定的药代动力学特征是一个在输注结束时一个迅速下降相和较慢的指数相。群体药代动力学分析提示曲贝替定的药代动力学是剂量-正比例(跨越范围0.024至1.8 mg/m2)和暴露是时间-无关。每3周重复给药观察到血浆中无曲贝替定的积蓄。

　　分布

　　曲贝替定与血浆蛋白的结合是约97%，与曲贝替定浓度范围从10ng/mL至100ng/mL无关。曲贝替定的稳态分布容积超过 5000 L.

　　消除

　　曲贝替定的估算均数(%变异系数)清除率是31.5 L/hr(50%)和末端半衰期是约175小时。

　　代谢

　　CYP3A是主要CYP酶负责曲贝替定的肝代谢。

　　曲贝替定被广泛地代谢，曲贝替定给予人后尿和粪中有可忽略未变化药物。

　　排泄

　　在有实体瘤患者中，一个3-小时或a 24-小时静脉输注14C-标记的曲贝替定后，在24天中回收给予总放射性剂量的64%，在粪中有58%和在尿中6%。

　　特殊人群

　　以下群体特征是不伴随对曲贝替定的药代动力学一个临床上意义影响：性别，年龄(19至83 岁)，体重(36至148 kg)，体表面积(0.9至2.8 m2)，或轻度至中度肾受损。任何肝受损程度，严重肾受损，或肾病终末期对曲贝替定暴露的影响是不知道。

　　药物相互作用

　　强CYP3A抑制剂对曲贝替定的影响

　　酮康唑的多次剂量 (200mg每天2次共7.5天)与在第1天单剂量YONDELIS(0.58mg/m2)的共同给药与单次YONDELIS剂量(1.3mg/m2)单独给予比较增加曲贝替定剂量-归一化AUC 66%和Cmax 22%。

　　强CYP3A诱导剂对曲贝替定的影响

　　的共同给药多次剂量利福平(600 mg每天共6天)与在第6天单次YONDELIS剂量(1.3mg/m2)，与单独给予单次YONDELIS剂量(1.3mg/m2)比较时，减低的曲贝替定的AUC 31%和Cmax 21%。

　　曲贝替定对CYP酶的影响

　　在体外，曲贝替定曾限于抑制或诱导主要CYP酶(CYP1A2，2A6，2B6，2C9，2C19，2D6，2E1，和3A4)的潜能。

　　12非临床毒理学

　　12.1 癌发生，突变发生，生育力受损

　　曲贝替定在体外和体内二者研究都是遗传毒性。未进行长期致癌性研究。

　　未用曲贝替定进行生育力研究。在雄性大鼠重复给予曲贝替定在剂量根据体表面积人剂量1.5mg/m2接近0.2倍，有有限的出血和退行性变性组织病理学征象。

　　13 临床研究

　　在试验1中，一项随机化(2:1)，开放，阳性对照试验比较治疗用YONDELIS 1.5mg/m2 作为一个24-小时连续静脉输注每3周1次至氮烯咪胺1000mg/m2静脉输注(20至120 分钟)每3周1次在患者有转移或复发平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤中显示YONDELIS的临床疗效和安全性。。在两臂治疗继续直至疾病进展或不可接受毒性；在YONDELIS 臂所有患者被需要每次YONDELIS输注前接受地塞米松20 mg静脉注射。患者被要求有不可切除，局部晚期或转移平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤(去分化，黏液样圆形细胞，或多形性)和以前治疗用一种蒽环类药物-和含异环磷酰胺方案或一种含蒽环类药物方案和一种另外细胞毒化疗方案。按软组织肉瘤的亚型(平滑肌肉瘤相比脂肪肉瘤)，ECOG 性能状态(0相比1)，和以前化疗方案数(1相比≥2)随机化分层。疗效结局测定是研究者-评估根据实体瘤疗效评价标准(RECIST v1.1)无进展生存(PFS)，总生存(OS)，客观反应率(ORR)，和反应时间(DOR)。在氮烯咪胺臂患者疾病进展时不提供YONDELIS。

　　总共518例患者被随机化，345例至YONDELIS壁和173例患者至氮烯咪胺臂。患者中位年龄为56岁(范围：17至81); 30%为男性；76%白种人，12%黑种人，和4%亚裔；73%有平滑肌肉瘤和27%脂肪肉瘤；49%有一个ECOG PS为0；和89%接受≥2以前化疗方案。最常见(≥20%)预先研究给予化疗药物是多柔比星[doxorubicin](90%)，吉西他滨[gemcitabine](81%)，多西他赛[docetaxel](74%)，和异环磷酰胺[ifosfamide](59%)。约10%患者曽接受帕唑帕尼[pazopanib]。

　　试验1显示PFS一个统计显著改善。An exploratory analysis of 独立放射学委员会-确定的PFS的一个探索性分析，在一个亚组组成约60%总人群，提供与研究者-确定PFS相似结果。