ADP核糖聚合酶（PARP）在DNA修复和转录调节中扮演关键角色。尼拉帕尼（MK4827）是一种口服的选择性PARP-1和PARP-2抑制剂，能在缺乏BRCA和PTEN功能的基础肿瘤模型中诱导致死性变化。为了全面评估尼拉帕尼的安全性、耐受性、最大耐受剂量、药代动力学和药效学特征，以及其在肿瘤中的抗活性，英国肿瘤研究结构的Shahneen K Sandhu等开展了一项研究，并将结果发表在Lancet Oncol的6月在线期刊上。

　　这是一项1期剂量递增型研究，纳入了来自英国一个研究分中心和美国两个研究分中心的晚期实体瘤患者。患者入组标准包括：年龄至少18岁、预期生存期超过12个月、东部肿瘤协作组织一般状态分级不超过2级、病情可评估、不适合接受现有治疗、各脏器功能正常，以及至少在4周前停止了任何抗肿瘤药物治疗。

　　在研究的A部分，每个队列由3至6名BRCA1和BRCA2突变携带者组成，他们每日接受尼拉帕尼治疗，剂量为30mg至400mg之间的10级递增剂量，每21天为一个疗程，以确定最大耐受剂量。在15名患者中，进行了最大剂量的增加以验证耐受性。在B部分，研究者进一步探究了在对铂类药物耐药的高级别浆液性卵巢癌和前列腺癌患者中，尼拉帕尼的最大耐受剂量。

　　研究期间，共纳入了100名受试者，其中A部分60名，B部分40名。研究确定，300mg/天是尼拉帕尼的最大耐受剂量。在第一个疗程中，观察到的剂量限制性毒性反应包括3级疲劳、3级肺炎和4级血小板减少。常见的与治疗相关的毒性反应大多为1级或2级，包括贫血、恶心、疲劳、血小板减少等。药代动力学特征与药物剂量成比例，平均消除半衰期为36.4小时。药效学分析证实，在剂量大于80mg/天时，PARP抑制可超过50%，在剂量超过60mg/天时即可观察到抗肿瘤活性。

　　在携带BRCA1或BRCA2突变的卵巢癌患者中，有40%出现RECIST部分应答，在携带相同突变的乳腺癌患者中，有50%出现RECIST部分应答。此外，在高级别浆液性卵巢癌、非小细胞肺癌和前列腺癌患者中，也观察到了尼拉帕尼的抗肿瘤活性。然而，在前列腺癌患者中，并未观察到PTEN表达或ETS重排与药物的抗肿瘤活性之间存在相关性。

　　综上所述，本研究结果推荐在2期临床研究中采用300mg/天的尼拉帕尼剂量，该剂量下患者耐受性良好。

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