希佩尔-林道综合征（VHL病）是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，由VHL基因突变引起，患者易发生肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤及胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。贝组替凡作为全球首个获批的HIF-2α抑制剂，通过靶向抑制低氧诱导因子-2α（HIF-2α）的转录活性，为VHL病相关肿瘤的治疗提供了突破性方案。

　　作用机制

　　HIF-2α是一种转录因子，在正常生理状态下参与细胞对缺氧环境的适应。然而，在VHL病患者中，VHL基因失活导致HIF-2α在肿瘤细胞中异常积累，促进肿瘤血管生成、细胞增殖及存活。贝组替凡通过特异性结合HIF-2α的α亚基，阻止其与HIF-1β形成异二聚体，从而阻断HIF-2α进入细胞核并激活下游靶基因（如VEGF、PDGF等）的转录。这一机制直接抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成，同时改善肿瘤微环境的免疫抑制状态。

　　临床疗效

　　LITESPARK-004研究是一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，纳入61例VHL病相关RCC患者。结果显示，贝组替凡治疗的客观缓解率（ORR）达67%，其中11%的患者达到完全缓解（CR），56%达到部分缓解（PR）。中位缓解持续时间（DOR）未达到，56%的应答者缓解持续时间≥12个月。在CNS血管母细胞瘤患者中，ORR为48%；在胰腺神经内分泌肿瘤患者中，ORR高达91%。长期随访（中位时间49.9个月）表明，贝组替凡的抗肿瘤活性持久，可显著延迟或减少手术干预需求。

　　安全性与耐受性

　　贝组替凡的常见不良反应包括贫血（发生率76%）、疲劳（62%）、肌酐升高（51%）及头晕（39%）。3/4级不良反应主要为贫血（12%）和缺氧（5%），但多数患者通过剂量调整（如从120mg/日减至80mg/日）或支持治疗可耐受。与依维莫司等mTOR抑制剂相比，贝组替凡的胃肠道反应和口腔溃疡发生率显著降低，生活质量评分更高。

　　贝组替凡的获批改变了VHL病的治疗格局。此前，VHL病相关肿瘤的治疗主要依赖手术和局部放疗，但难以根治且易复发。贝组替凡作为系统治疗药物，可针对多器官肿瘤，显著延长无进展生存期（PFS）。在LITESPARK-005研究中，针对既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和VEGF-TKI治疗的晚期RCC患者，贝组替凡的ORR达22%，显著高于依维莫司的4%，中位PFS延长至5.6个月（vs. 依维莫司的3.8个月）。

　　贝组替凡的疗效已扩展至非VHL相关的透明细胞RCC。一项Ⅱ期研究显示，在非VHL RCC患者中，贝组替凡的ORR为24%，中位PFS为11个月。目前，贝组替凡正在探索与其他靶向药物（如卡博替尼）或免疫治疗的联合策略，以进一步提高疗效。此外，针对HIF-2α耐药突变的研究也将为患者提供更精准的治疗选择。

　　贝组替凡仿制药已在老挝上市，仿制药是一种治病的新选择，如需购买，可自行出国就医，　“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，为患者提供有关该药物的详细信息和个性化建议。海得康有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。

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