乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其中激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）亚型约占70%。尽管内分泌治疗（如氟维司群、CDK4/6抑制剂）已显著改善患者预后，但耐药问题仍困扰临床。卡帕塞替尼作为一种高选择性AKT抑制剂，通过靶向PI3K/AKT/mTOR通路，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了突破性治疗选择。

　　作用机制与临床研究

　　AKT（蛋白激酶B）是PI3K/AKT/mTOR信号通路的核心分子，调控细胞增殖、代谢和存活。在HR+/HER2-乳腺癌中，约40%-50%的患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN等基因变异，导致AKT通路异常激活，引发内分泌治疗耐药。卡帕塞替尼通过ATP竞争性结合AKT的ATP结合位点，抑制AKT1/2/3亚型的活性，从而阻断下游信号传导，抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。

　　CAPItello-291是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，纳入708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者既往接受过内分泌治疗和CDK4/6抑制剂。结果显示，卡帕塞替尼联合氟维司群组的中位无进展生存期（PFS）为7.2个月，显著优于安慰剂联合氟维司群组的3.6个月（HR=0.60，P<0.001）。在AKT通路异常亚组（携带PIK3CA/AKT1/PTEN突变）中，卡帕塞替尼组的PFS为7.3个月，而安慰剂组仅为3.1个月（HR=0.50）。此外，卡帕塞替尼组的客观缓解率（ORR）为22%，显著高于安慰剂组的12%。

　　安全性与耐受性

　　卡帕塞替尼的常见不良反应包括腹泻（72%）、皮疹（58%）、高血糖（45%）和恶心（36%）。3级及以上不良反应主要为高血糖（13%）、皮疹（8%）和腹泻（6%）。通过剂量调整（如从400mg bid减至300mg bid）和支持治疗，多数不良反应可控制。此外，卡帕塞替尼采用间歇给药方案（用药4天/停3天），进一步降低了毒性风险。

　　临床应用与未来方向

　　基于CAPItello-291研究结果，卡帕塞替尼已获得FDA批准，用于治疗接受过内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，且携带PIK3CA/AKT1/PTEN突变。目前，卡帕塞替尼正在探索与其他药物的联合策略，如与CDK4/6抑制剂哌柏西利联用，或与免疫检查点抑制剂联合，以进一步提高疗效。此外，针对三阴性乳腺癌（TNBC）和前列腺癌的临床试验也在进行中。

　　卡帕塞替尼的获批标志着HR+/HER2-乳腺癌治疗进入精准化时代。其独特的间歇给药方案、卓越的疗效和可控的安全性，为AKT通路异常患者提供了全新选择。随着联合疗法的探索和生物标志物的优化，卡帕塞替尼有望成为乳腺癌全程管理的基石药物，助力更多患者实现长期生存。

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