晚期肝癌的一线、二线治疗方案效果怎么样？有哪些新药【海得康】

　　中国是肝癌大国，据估计 2015 年中国有新发肝癌病例 46.6 万，有 42.2 万患者因肝癌死亡；在年龄小于 60 岁的男性中，肝癌成为发病率和死亡率最高的癌症 。

　　2007 年，分子靶向药物索拉非尼问世，成为全球首个也是迄今为止唯一批准用于一线治疗进展期肝细胞癌（HCC）的分子靶向药物。

　　在随后的十年里，包括舒尼替尼（sunitinib）、布立尼布（brivanib）、利尼伐尼（linifanib）、多韦替尼（dovitinib）、尼达尼布（nintedanib）等 III 期临床试验全都遭遇惨败。

　　2017 ASCO 传来喜讯：lenvatinib乐伐替尼成为晚期肝癌一线治疗新标准

　　乐伐替尼在治疗晚期 HCC 的 II 期临床研究中就显示出了一定的潜力。

　　研究纳入了 46 例来自日本和韩国的晚期 HCC 患者，口服乐伐替尼 12 mg，qd 治疗，结果显示，乐伐替尼客观有效率（ORR）为 37%；疾病控制率（DCR）为 78%；中位生存期（mOS）为 18.7 个月。

　　作为一项与索拉非尼头对头比较的全球性、多中心、随机对照、非劣效 III 期临床研究，REFLECT 研究在全球入组了 954 例 uHCC 患者。

　　研究结果显示，研究达到主要终点，乐伐替尼组 OS 较索拉非尼组有延长趋势（mOS：13.6 个月 vs. 12.3 个月，但尚未达到统计学差异）；在次要终点方面，乐伐替尼组的中位无进展生存时间（mPFS：7.4 个月 vs. 3.7 个月）、中位疾病进展时间（mTTP：8.9 个月 vs. 3.7 个月）、客观有效率（ORR: 24% vs. 9%）则显著优于索拉非尼组；安全性方面，二组发生治疗相关副反应（TEAEs）的患者数目相似，二组分别有 13% 和 9% 患者因治疗副反应而停止治疗。

　　REFLECT 研究入组的患者绝大多数是亚太地区（中国含大陆、台湾省、香港特区患者近 300 例）患者。

　　而亚组分析显示，乐伐替尼对亚太地区患者、HBV 相关肝癌的有效性优于索拉非尼，这对于 HCC 大多与 HBV 感染相关的亚洲尤其是中国肝癌患者意义尤为重大。乐伐替尼成为了晚期肝癌一线治疗新标准。

　　肝癌的一线治疗

　　在晚期肝癌一线治疗方面，除了乐伐替尼临床研究取得成功这一重磅进展外，galunisertib 联合索拉非尼一线治疗晚期肝癌也展现了潜能 ，另外，Tepotinib 用于亚洲晚期肝癌也显示出优势 。

　　galunisertib 是一种 TGF-β受体激酶抑制剂，TGF-β信号传导与 HCC 进展有关，TGFβR1 的抑制可增强索拉非尼在体内和体外模型中的活性。

　　最新公布的 galunisertib 联合索拉非尼一线治疗晚期 HCC 的 II 期临床研究中，galunisertib 联合索拉非尼在晚期 HCC 患者中表现出可接受的安全性，中位 TTP 为 4.1（2.8，5.5）个月，中位 OS 为 17.9（14.8，NE）个月 [4]。

　　在刚结束的 2017 年 ASCO 年会上，新型高选择性 c-Met 小分子抑制剂——Tepotinib 在亚洲晚期肝细胞癌中的安全性和疗效评价（Ib 期）研究的最终结果被公布。

　　本研究表明，Tepotinib 1000 mg/d 在亚洲肝癌患者中耐受性良好，并且 c-Met 阳性患者人群对 Tepotinib 的治疗反应似乎获益更多 。本研究 II 期部分正在进行中，主要比较 Tepotinib 和索拉菲尼一线治疗 c-Met 阳性 HCC 的疗效。

　　肝癌的二线治疗

　　在晚期肝癌二线治疗方面，瑞戈非尼近期被美国 FDA 批准用于索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者。RESORCE 研究中入组了索拉非尼治疗进展后的 HCC 患者，瑞戈非尼对比安慰剂显著延长总生存和至疾病进展时间。

　　近期报道了一项对该研究的探索性分析结果，旨在评估基线的 AFP 和 c-Met 水平是否影响瑞戈非尼的治疗疗效。非常遗憾的是，结果表明瑞戈非尼治疗 HCC 的疗效与患者基线 AFP 和 c-Met 蛋白表达无关。目前，还没有发现可以预测瑞戈非尼治疗疗效的单个生物标志物。

　　另一让我们感到遗憾的研究是 MET 抑制剂 tivantinib（ARQ 197）III 期临床试验惨遭失败，该研究入选索拉非尼治疗失败的 MET 高表达的晚期 HCC 患者，与安慰剂相比，tivantinib 120 mg bid 未能延长入组患者的 OS 和 PFS。

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