新药IMCIVREE (setmelanotide) 用于Bardet-Biedl综合征患者的慢性体重管理

　　IMCIVREE® (setmelanotide) 适用于因三种罕见遗传病即阿片黑皮质素原 (POMC) 缺乏、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin1型 (PCSK1) 导致的6岁及以上单基因或综合征性肥胖的成人和儿童患者的慢性体重管理缺乏或瘦素受体 (LEPR) 缺乏或Bardet-Biedl综合征 (BBS)。

　　肥胖是一种复杂的疾病，可能由遗传、行为、代谢或生活方式因素共同驱动。由POMC、PCSK1或LEPR缺陷引起的肥胖是一种极为罕见的疾病。在这些情况下，POMC、PCSK1或LEPR基因的变体会损害MC4受体通路，该通路负责调节饥饿、新陈代谢和体重。单基因肥胖是由单基因突变引起的，主要在瘦素-黑皮质素途径中，导致POMC、PCSK1或LEPR缺乏。

　　综合征型肥胖与多种表型有关，其中最常见的是BBS和Prader Willi综合征，两者均通过损害MC4受体通路导致严重肥胖。从生命早期开始，患有这种疾病的儿童就表现出食欲增加、内分泌问题、红头发和苍白的肤色。

　　肥胖的人容易患心脏病和中风、2 型糖尿病、某些癌症、消化问题、睡眠呼吸暂停和骨关节炎。

　　Setmelanotide是一种MC4受体激动剂，对黑皮质素3 (MC3) 和黑皮质素1 (MC1) 受体的活性降低20倍。

　　IMCIVREE有助于刺激MC4受体通路活性，通过减少因POMC、PCSK1或LEPR缺陷而导致的肥胖患者的热量摄入和能量消耗，从而减少饥饿感并促进体重减轻。

　　IMCIVREE的临床试验

　　IMCIVREE的疗效和安全性在两个III期、设计相同、为期一年的开放标签临床试验中进行了研究，每个试验都有一个八周的双盲停药期。

　　研究 I 招募了6岁及以上患有肥胖症并经基因证实或怀疑POMC或PCSK1缺乏症的患者，而研究II则招募了6岁及以上患有肥胖症且经基因证实或怀疑LEP 缺乏症的患者。

　　两项试验的主要终点是治疗52周后体重较基线下降10%。

　　IMCIVREE的疗效在21名招募的患者中进行了评估，其中10名参加了研究I，11名参加了研究II，他们已经完成了至少一年的治疗。另外六名患者，四名在研究I中，两名在研究II中，在他们完成一年的治疗之前也被纳入。

　　在研究I中，80%的POMC或PCSK1缺乏导致的肥胖患者在一年内体重减轻至少10%，而在研究II中，46%的LEPR缺乏导致的肥胖患者达到主要终点。

　　试验期间患者报告的最常见不良反应是注射部位反应、皮肤色素沉着过度、恶心、头痛、腹泻、腹部疼痛、背痛、疲劳、呕吐、抑郁、上呼吸道感染和自发性阴茎勃起。

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