治疗初治骨髓纤维化患者塞利尼索联合芦可替尼有怎样的效果？

　　骨髓纤维化（MF）通常与JAK2、CALR或MPL中的获得性体细胞基因突变相关。在接受普通一线治疗ruxolitinib（RUX，芦可替尼）治疗的患者中，40％的患者实现了脾脏体积减少和MF症状负担的改善。Selinexor（SEL，塞利尼索）是一种口服选择性核输出抑制剂（SINE）化合物，可抑制输出蛋白1（XPO1），从而导致核滞留和肿瘤抑制蛋白（例如TP53、IkB、p21）的激活、癌蛋白mRNA的减少（c-Myc、Bcl-2、Bcl-6、细胞周期蛋白D）和癌细胞的选择性凋亡。Selinexor已获得FDA批准用于多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。临床前研究证明了SEL加RUX组合的活性。在JAK抑制剂（JAKi）难治性疾病患者中，SEL单一疗法具有显着的临床活性和总体可控的安全性（NCT03627403）。

　　1/2期研究（NCT04562389）正在评估SEL加RUX在初治MF患者中的安全性和有效性。评估了两种剂量水平的SEL，即40毫克和60毫克每周口服一次（QW）加RUX每天两次（BID），按照标签在28天的周期内服用。为了预防恶心，所有患者在每次SEL给药前接受5-HT3拮抗剂，然后根据需要接受。主要目标包括安全性、最大耐受剂量（MTD）、推荐的2期剂量（RP2D）和初步疗效。次要目标包括脾脏、症状和贫血反应，以及总生存期。

　　截至2022年7月，19名患者已按照护理标准接受至少一剂口服40毫克（n=4）或60毫克（n=15）每周SEL和RUX，每天两次。中位年龄为64岁（范围44-77）。9名患者患有原发性MF，7名患者患有ET后MF，3名患者患有PV后MF。在基线时，两名患者患有浓缩红细胞（PRBC）输血依赖性贫血。DIPSS风险类别为int-1（n=6）、int-2（n=9）和高风险（n=4）。在可评估脾脏反应的患者中，11/14名患者在第12周（79％，95％CI：49％至95％）达到脾脏体积减少≥35％（SVR35），6/7在第24周时达到SVR35（86％），95％CI：42％至100％）。百分之八十六（12/14）（95％CI：57％至98％）的患者在研究中的任何时间都达到了SVR35。对13名有可用数据且接受至少12周治疗的患者进行了症状反应评估；9/13（69％，95％置信区间：到第12周时，39％至91％的总症状评分减少了≥50％。接受至少8周治疗的17名PRBC输血非依赖性患者中有11名（65％）保持稳定的血红蛋白（Hgb；±2g/dL）或在最后一次随访时改善Hgb水平（＞2g/dL增加）。

　　最常见的治疗紧急不良事件是恶心（11/19,58％）、贫血（8/19,42％）和呕吐（8/19,42％）。最常见的3级TEAE是血小板减少症和贫血，只有两个4级TEAE（血小板减少症）。最常见的治疗紧急不良事件是恶心（11/19,58％）、贫血（8/19,42％）和呕吐（8/19,42％）。最常见的3级不良事件是血小板减少症和贫血，只有两个4级不良事件（血小板减少症）。最常见的治疗紧急不良事件是恶心（11/19,58％）、贫血（8/19,42％）和呕吐（8/19,42％）。最常见的3级不良事件是血小板减少症和贫血，只有两个4级不良事件（血小板减少症）。

　　在这项初步分析中，迄今为止，SEL和RUX的组合在未接受过治疗的骨髓纤维化患者中显示出有前途的临床活性。迄今为止，该组合的耐受性相当好，并且副作用可控。

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