纳武单抗/纳武利尤单抗（Nivolumab）联合依匹单抗（Ipilimumab）治疗可手术的非小细胞肺癌的新辅助化疗方法，病理缓解率达62.5%！

新辅助化疗——纳武单抗/纳武利尤单抗联合依匹单抗治疗NSCLC

免疫检查点疗法的出现彻底改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的临床治疗，目前关于免疫检查点疗法疗效的数据主要来自晚期和已转移的患者。现在，越来越多的工作开始聚焦于可手术切除的早期非小细胞肺癌患者，包括如何提高免疫检查点治疗的疗效和如何避免术后癌症复发，主要是通过辅助治疗（adjuvant）或新辅助化疗（neoadjuvant）靶向PD-(L)1轴。新辅助免疫疗法的临床试验以免疫检查点抑制剂在非干预性肿瘤免疫微环境中效果最佳为前提。这些临床实验的亮点在于，主要病理反应(MPR)或病理完全反应(pCR)被用作长期疗效的终点。

使用单一抗PD-(L)1药物的新辅助化疗MPR的概率范围为6.7%至45%。基于这种免疫疗法，铂类化疗的疗效更加令人鼓舞，最初的II期临床试验显示MPR和pCR概率分别为57–83%和33–63%。CheckMate-816是第一项大规模III期随机临床试验，旨在评估IB至IIIA期可手术切除的非小细胞肺癌患者采用纳武单抗/纳武利尤单抗（Nivolumab）联合常规化疗(Nivo+CT组)的新辅助化疗相对于单纯常规化疗(CT组)的优势。实验结果表明，两组的pCR率分别为24%和2.2%。基于这些结果，可手术非小细胞肺癌的新辅助化疗和传统化疗的组合已经获得FDA认证。

增强针对PD-(1)1的新辅助化疗的效果的另一种策略是CTLA-4免疫检查点抑制剂依匹单抗（Ipilimumab）的组合，因为这两种抑制剂分别针对免疫系统中独立和冗余的信号通路。这项研究结果近期发表在《Nature Medicine》杂志上，展示了纳武单抗/纳武利尤单抗联合依匹单抗在治疗非小细胞肺癌中的疗效。

Ipi+Nivo+CT的MPR（主要病理缓解）率达62.5%

在可手术非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，新辅助ipilimumab（伊匹单抗） + nivolumab（纳武单抗/纳武利尤单抗）(Ipi+Nivo)和nivolumab（纳武单抗/纳武利尤单抗）+化疗(Nivo+CT)比单纯CT诱导更高的病理反应率。在新辅助Nivo+CT中加入ipilimumab的影响未知。在此，我们报告了二期平台NEOSTAR试验的两个分支的结果和相关性，以主要病理反应(MPR)作为主要终点，测试新辅助Nivo+CT和Ipi+Nivo+CT。MPR发生率在Nivo+CT组为32.1% (7/22，80%可信区间(CI)18.7–43.1%)，在Ipi+Nivo+CT组为50% (11/22，80% CI 34.6–61.1%)；两组均达到了主要终点。在没有已知肿瘤EGFR/ALK改变的患者中，Nivo+CT组和Ipi+Nivo+CT组的MPR率分别为41.2% (7/17)和62.5% (10/16)。单细胞测序和多平台免疫分析(探索性终点)强调了免疫细胞群体和表型，包括效应记忆CD8+ T、B和髓样细胞以及三级淋巴结构的标记物，它们在Ipi+Nivo+CT队列中优先增加。MPR患者的基线粪便微生物群富含有益分类群，如Akkermansia，并显示促炎和致病微生物的丰度降低。新辅助Ipi+Nivo+CT增强可手术非小细胞肺癌的病理反应，值得进一步研究。

纳武单抗/纳武利尤单抗&依匹单抗简要介绍

纳武单抗/纳武利尤单抗（Nivolumab）于2014年在美国获准用于医疗用途，适用于治疗可切除或转移性非小细胞肺癌，其次还适用于不可切除或转移性黑色素瘤、小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的转移性结肠直肠癌、肝细胞癌和食道癌，纳武单抗/纳武利尤单抗属于广谱抗癌药。配体PD-L1和PD-L2与T细胞上的PD-1受体结合，抑制这些细胞的作用。肿瘤细胞表达PD-L1和PD-L2。纳武单抗/纳武利尤单抗与PD-1结合，防止PD-L1和PD-L2抑制T细胞的作用，恢复患者的肿瘤特异性T细胞反应。

依匹单抗（Ipilimumab）于2011年3月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、小细胞肺癌(SCLC)、膀胱癌[12]和转移性激素难治性前列腺癌等疾病，也属于一种广谱抗癌药。细胞毒性T淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)是一种抑制性分子，它与刺激性CD28竞争结合抗原呈递细胞上的B7。CTLA-4和CD28都存在于T细胞表面。依匹单抗是一种结合CTLA-4的人IgG1，可防止抑制T细胞介导的肿瘤免疫反应。

纳武单抗/纳武利尤单抗简要使用说明

推荐用法用量：•根据各适应症的推荐输注速率稀释后通过静脉输注给药。

•转移性非小细胞肺癌：360 mg，每3周一次，纳武单抗/纳武利尤单抗1 mg/kg，每6周一次。360 mg，每3周一次；纳武单抗/纳武利尤单抗1mg/kg，每6周一次；2个周期的铂类双重化疗。240mg/2周或480mg/4周。

•不可切除或转移性黑色素瘤：240mg/2周或480mg/4周。根据体重1 mg/kg，然后在同一天每3周服用纳武单抗/纳武利尤单抗3 mg/kg，共4剂，然后每2周服用240 mg，或每4周服用480 mg。

•黑色素瘤的辅助治疗：240mg/2周或480mg/4周。可切除(肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性)非小细胞肺癌的新辅助治疗。360 mg与铂类双重化疗在同一天每3周进行3个周期。

•恶性胸膜间皮瘤：360 mg，每3周一次，纳武单抗/纳武利尤单抗1 mg/kg，每6周一次。

•晚期肾细胞癌：3 mg/kg，然后在同一天每3周服用纳武单抗/纳武利尤单抗1 mg/kg，共4剂，然后每2周服用240 mg，或每4周服用480 mg。240 mg/2周或480mg/4周与卡波扎替尼40mg联合给药，每日一次，不进食。240mg/2周或480mg/4周。

•经典型霍奇金淋巴瘤：240mg/2周或480mg/4周。头颈部复发性或转移性鳞状细胞癌。240mg/2周或480mg/4周。

•尿路上皮癌的辅助治疗：240mg/2周或480mg/4周。

•局部晚期或转移性尿路上皮癌：240mg/2周或480mg/4周。

•微卫星不稳定性-高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌：体重≥40kg的成人和儿童患者:每2周240 mg或每4周480 mg。体重低于40 kg的儿童患者:每2周3 mg/kg。体重≥40kg的成人和儿童患者:3 mg/kg，然后在同一天每3周服用一次纳武单抗/纳武利尤单抗1 mg/kg，共4剂，然后每2周服用240 mg，或每4周服用480 mg。

•肝细胞癌：1 mg/kg，然后在同一天每3周服用纳武单抗/纳武利尤单抗3 mg/kg，共4剂，然后每2周服用240 mg，或每4周服用480 mg。

•食管癌或胃食管癌切除后的辅助治疗：240mg/2周或480mg/4周，总治疗时间为1年。

•食管鳞状细胞癌：240mg/2周或480mg/4周联合含氟嘧啶和含铂化疗方案。3mg/kg/2周或360mg/3周，与纳武单抗/纳武利尤单抗1 mg/kg每6周。240mg/2周或480mg/4周。

•胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌(GC、GEJC或EAC)：360 mg，每3周一次，含氟嘧啶和含铂化疗每3周一次。240 mg，每2周一次，含氟嘧啶和含铂化疗，每2周一次。

•有关不良反应的制备和给药说明以及剂量修改，请参见完整的处方信息。

副作用：最常见的副作用包括疲劳、皮疹、肌肉骨骼疼痛、瘙痒、腹泻、恶心、乏力、咳嗽、呼吸困难、便秘、食欲下降、背痛、关节痛、上呼吸道感染、发热、头痛、腹痛和呕吐。怀孕期间使用可能会伤害婴儿，不建议母乳喂养时使用。纳武单抗/纳武利尤单抗是一种阻断PD-1的人IgG4单克隆抗体。它是一种免疫疗法，作为一种检查点抑制剂，阻断阻止T细胞活化攻击癌症的信号。与化疗联合使用时最常见的副作用包括周围神经病变(脑和脊髓以外的神经受损)、恶心、疲劳、腹泻、呕吐、食欲下降、腹痛、便秘和肌肉骨骼疼痛。

伊匹单抗简要使用说明

推荐用法用量：•根据每个适应症的推荐输液速度，稀释后通过静脉输液进行管理。

•无法切除或转移的黑色素瘤：

○伊匹单抗3 mg/kg，每3周一次，最多4次。

○伊匹单抗3 mg/kg紧随同一天的纳武单抗/纳武利尤单抗 1 mg/kg，每3周一次，共4剂。完成4次联合用药后，按照纳武单抗/纳武利尤单抗的完整处方信息中的建议，将纳武单抗/纳武利尤单抗作为单药使用。

•黑色素瘤的辅助治疗：伊匹单抗10 mg/kg，每3周一次，共4次，之后每12周一次，每次10 mg/kg，最长3年。

•晚期肾细胞癌：伊匹单抗1 mg/kg紧随纳武单抗/纳武利尤单抗 3 mg/kg于同一天使用，每3周一次，共4次剂量。完成4个剂量的联合治疗后，按照纳武单抗/纳武利尤单抗的完整处方信息中的建议，将纳武单抗/纳武利尤单抗作为单药使用。

•微卫星不稳定-高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌。伊匹单抗1mg/kg静脉注射，时间为30分钟，紧随同一天纳武单抗/纳武利尤单抗 3mg/kg静脉注射，时间为30分钟，每3周一次，共4剂。完成4个剂量的联合治疗后，按照纳武单抗/纳武利尤单抗的完整处方信息中的建议，将纳武单抗/纳武利尤单抗作为单药进行治疗。

•肝细胞癌：伊匹单抗3 mg/kg静脉注射，超过30分钟，紧接着同一天纳武单抗/纳武利尤单抗 1 mg/kg静脉注射，超过30分钟，每3周一次，共4剂。完成4次联合用药后，按照纳武单抗/纳武利尤单抗的完整处方信息中的建议，将纳武单抗/纳武利尤单抗作为单药使用。

•转移性非小细胞肺癌：

○伊匹单抗1 mg/kg，每6周一次，与纳武单抗/纳武利尤单抗 360 mg，每3周一次。

○伊匹单抗1mg/kg，每6周一次，配合纳武单抗/纳武利尤单抗 360mg，每3周一次，并进行2个周期的铂类双药化疗。

•恶性胸膜间皮瘤：伊匹单抗1 mg/kg，每6周一次，与纳武单抗/纳武利尤单抗 360 mg，每3周一次。

•食道鳞状细胞癌：伊匹单抗1 mg/kg，每6周一次，与纳武单抗/纳武利尤单抗 3 mg/kg，每2周一次或360 mg，每3周一次。

•有关制备和使用说明以及不良反应的剂量修改，请参见完整的处方信息。

副作用：伊匹单抗作为单药，最常见的不良反应（≥5%）是疲劳、腹泻、瘙痒、皮疹和结肠炎。10mg/kg剂量的其他常见不良反应（≥5%）包括恶心、呕吐、头痛、体重减轻、热射病、食欲下降和失眠。

伊匹单抗联合纳武单抗/纳武利尤单抗最常见的不良反应（≥20%）是疲劳、腹泻、皮疹、瘙痒、恶心、肌肉骨骼疼痛、热痛、咳嗽、食欲下降、呕吐、腹痛、呼吸困难、上呼吸道感染、关节痛、头痛、甲状腺功能减退、便秘、体重下降和头晕。

伊匹单抗联合纳武单抗/纳武利尤单抗和铂类双药化疗最常见的不良反应（≥20%）是疲劳、肌肉骨骼疼痛、恶心、腹泻、皮疹、食欲下降、便秘和瘙痒。

纳武单抗/纳武利尤单抗&依匹单抗上市、价格及仿制药情况

纳武单抗/纳武利尤单抗已经在国内上市，但是目前还没有纳入医保，患者是可以在国内购买的，不过国内价格比较昂贵，价格在4500~5500元左右，各地药房售价不同，具体请咨询当地药房。国外纳武单抗/纳武利尤单抗主要是原研药，价格比较便宜的是土耳其原研药，价格大约2650元左右，与国内的纳武单抗/纳武利尤单抗药物成分一致。

伊匹单抗目前还没有在国内上市，因此患者无法在国内进行购买，只能通过海外购买途径进行购买。伊匹单抗国外只有原研药，主要是土耳其原研药和百时美-施贵宝原研药，土耳其原研药价格在12000元左右，规格为50mg/10ml；百时美-施贵宝原研药价格大约在11700元左右，规格也是50mg/10ml，二者药物成分一致。

参考资料：1.Neoadjuvant chemotherapy plus nivolumab with or without ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 platform NEOSTAR trial.

2.BioArtMED——Nature Medicine丨新辅助化疗-纳武单抗联合依匹单抗治疗可手术非小细胞肺癌II期临床试验结果

3.Nivolumab&Ipilimumab完整处方信息。