对难治性mCRC优先审查曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）和贝伐单抗

FDA已经批准了曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）作为单一药物或与贝伐单抗(Avastin)联合应用的优先审查状态。制造商正在寻求该组合的批准，用于治疗先前接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗的转移性结直肠癌(mCRC)成年患者；血管内皮生长因子抑制剂；和EGFR抑制剂，如果他们患有RAS野生型疾病。

该论文得到了3期试验(NCT04737187)结果的支持，在该试验中，与单独使用曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）相比，联合方案改善了患有难治性mCRC的患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS ),这些患者的疾病进展或变得对之前的2种化疗方案不耐受。

具体来说，曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）和贝伐单抗的中位OS为10.8个月，而曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）单药治疗为7.5个月，相当于该人群死亡风险降低39%(HR，0.61；95% CI，0.49-0.77；P < .001)。与单药治疗相比，联合治疗还将疾病进展或死亡的风险降低了56%，中位PFS分别为5.6个月和2.4个月(HR，0.44；95% CI，0.36-0.54；P < .001)。

根据处方药使用者费用法案，监管机构将在2023年8月13日之前对sNDA做出决定。

这项开放、随机、3期研究招募了组织学上确诊的mCRC患者，这些患者都知道肾素血管紧张素系统突变状态和ECOG表现状态为0或1.2的患者必须接受过2次以前的方案，这些方案必须包括氟嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、抗VEGF单克隆抗体和/或抗EGFR单克隆抗体肾素血管紧张素系统野生型疾病。他们还必须有疾病进展或不耐受。

研究参与者被随机分配1:1接受曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗），每天两次，剂量为35 mg/m2，在每28天的第1天至第5天和第8天至第12天，加上贝伐单抗，在每28天的第1天和第15天，剂量为5 mg/kg，或以相同的剂量和方案单独接受曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）。

关键分层因素包括地理区域(北美、欧盟或世界其他地区)、自诊断首次转移以来的时间(< 18 vs ≥18个月)，以及肾素血管紧张素系统突变状态(野生型对突变)。

研究的主要终点是全分析数据集中的OS，次要终点包括PFS、疾病控制率(DCR)、客观缓解率(ORR)、安全性和生活质量。

研究组和对照组的中位年龄为63岁(范围为20-90岁)，超过一半的患者年龄在65岁以下(59%比52%)。此外，大多数患者已经离开原发肿瘤定位(75%比69%)，以前接受过VEGF抑制剂治疗(76%比76%)，以前接受过贝伐单抗治疗(72%比72%)，ECOG表现状态为1 (52%比57%)。

大多数患者来自欧盟(双方均为64%)，其次是世界其他地区(双方均为33%)和北美(双方均为3%)。对于超过一半的患者(58%对57%)，从他们第一次被诊断为转移到随机分组已经超过18个月。大多数患者(70%对69%)有肾素血管紧张素系统-突变型疾病，其余(31%对31%)为野生型疾病。

2023年胃肠癌研讨会上展示的其他数据显示曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）和贝伐单抗治疗的6个月OS率为77%，而曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）单独治疗的6个月OS率为61%；在12个月时，这些比率分别为43%和30%。研究组的6个月PFS率为43%，对照组为16%；12个月的PFS率分别为16%和1%。

在可评估肿瘤反应的患者中，曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）加贝伐单抗(n = 222)诱导的ORR为6.3%，而单用曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）(n = 215)诱导的ORR为0.9%(差异为5.4%；P = .004).联合方案获得的DCR为76.6%，而单一疗法为47.0%(差异为29.6%；P < .001).

全球健康状况恶化的中位时间在曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）/贝伐单抗组为8.5个月(范围，0.1-17.6)，而在曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）单独组为4.7个月(范围，0.03-14.3)(HR，0.50；95% CI，0.38-0.65；P < .001)。此外，在研究组和对照组中，ECOG表现状态恶化至2或更高的时间分别为9.2个月(范围0.03-18.0)和6.3个月(范围0.03-16.1)(HR，0.54；95% CI，0.43-0.67；P < .001)。

关于安全性，接受曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）和贝伐单抗(n = 246)治疗的患者中有98%出现了任何级别的不良反应(AE ),而接受曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）治疗的患者中有98%出现了不良反应。在研究组和对照组中，与曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）相关的毒性分别发生在90%和81%的患者中；在48%的患者中观察到与贝伐单抗相关的AE。

接受联合治疗的患者中有72%出现3级或更高级别的AE，而接受单一治疗的患者中有70%出现3级或更高级别的AE。在联合治疗组中观察到25%的严重毒性，在单药治疗组中观察到31%的严重毒性。

在联合用药组和单药治疗组中，最常见的3级或4级治疗中出现的AE发生率分别为20%或以上，包括中性粒细胞减少症(43%比32%)、恶心(2%比2%)、贫血(6%比11%)、乏力(4%比4%)、疲劳(1%比4%)、腹泻(1%比2%)和食欲下降(1%比1%)。1例发热性中性粒细胞减少症是在联合用药组报告的，而6例是在单独使用曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）组报告的。

接受曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）和贝伐单抗治疗的患者中有16%需要减少剂量，而仅接受曲氟尿苷替匹嘧啶（朗斯弗）治疗的患者中有12%需要减少剂量；分别有70%和53%的患者出现延迟。两组中13%的患者出现了导致研究退出的毒性反应。没有发生与治疗相关的死亡。

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