康奈菲尼（Encorafenib）联合比美替尼（Binimetinib）延长了BRAF V600-突变黑色素瘤的生存期

根据来自3期COLUMBUS试验(NCT01909453)的5年随访数据，康奈菲尼（Encorafenib）联合比美替尼（Binimetinib）的组合导致无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的持续改善，而BRAF V600突变黑色素瘤患者没有新的安全信号。

具体来说，该方案在诱导长期OS和PFS获益方面优于单药维莫非尼和单药康奈菲尼。联合治疗的PFS率在全随机人群中为23%(n = 192)，在乳酸脱氢酶(LDH)水平正常的患者队列中为31%(n = 137)。这些人群的OS率分别为35%和45%。

在40.8个月的随访中，接受康奈菲尼联合比美替尼的患者的中位PFS为14.9个月(95% CI，11.0-20.2)，而接受维莫非尼的患者的中位PFS为7.3个月(95% CI，5.6-7.9)。风险比为0.51 (95%可信区间为0.40-0.67)。HR为0.79 (95% CI，0.611.02)，而单药恩克拉芬尼的中位无病生存期为9.6个月(95% CI，7.4-14.8)。康奈菲尼与维莫非尼的HR为0.68 (95% CI为0.52-0.88)。

此外，在中位数为70.4个月的随访中，MEK/BRAF抑制疗法的中位OS为33.6个月(95% CI，24.4-39.2)，维莫非尼为16.9个月(95% CI，14.0-24.5)，单药康奈菲尼为23.5个月(95% CI，19.6-33.6)。在比较康奈菲尼加比美替尼与单药康奈菲尼的中位OS时，HR为0.93(95% CI，0.72-1.19)，在比较康奈菲尼加比美替尼与维莫非尼时，HR为0.64 (95% CI，0.50-0.81)。

COLUMBUS的这一5年更新证明了康奈菲尼加比美替尼对不可切除或转移的患者的长期益处BRAFv600——突变黑色素瘤。

研究招募了局部晚期不可切除或转移的患者BRAFv600——先前未接受治疗或疾病在一线免疫治疗后进展的突变黑色素瘤患者。这些患者以1:1:1的比例被随机分配接受恩克拉芬尼450 mg每日一次加比美替尼45 mg每日两次、维莫非尼 960 mg每日两次或恩克拉芬尼300 mg每日一次。

总体而言，康奈菲尼加比美替尼的5年PFS率最高(23%)，其次是单药康奈菲尼 (19%)和维莫非尼 (10%)。一组LDH正常的患者，使用MEK/BRAK抑制剂组合的5年PFS率为31%,在那些低肿瘤负荷(LDH水平正常且受肿瘤影响的器官少于3个；n = 55)5年PFS率为39%。

联合方案组(35%)和恩克拉芬尼组(35%)的OS率最高，而维莫非尼组的OS率为21%。对于LDH正常的患者，康奈菲尼联合比美替尼在5年内引起45%的OS率；对于低肿瘤负荷的患者，OS率为48%。

研究者发现康奈菲尼加比美替尼在延长OS方面优于维莫非尼然而，这种情况并没有延伸到单一药物恩克拉芬尼。在OS延长方面，与比美替尼联合或作为单一药物，康奈菲尼表现相似。例外情况是基线时有3个器官受影响的患者:这些患者在联合方案中获益更大。

康奈菲尼加比美替尼和康奈菲尼单药治疗组的5年OS率均为35%;然而，联合治疗显示出显著更长的PFS(中位值> 5个月)和数值更长的OS(中位值> 10个月)。与恩克拉芬尼单药治疗相比，恩克拉芬尼联合比美替尼治疗组的ORR[总体缓解率]、疾病控制率和缓解持续时间在数值上更高。

一项中心综述表明，实验队列中92%接受治疗的患者实现了疾病控制。此外，幸存者的中位缓解持续时间为18.6个月(95% CI为12.7-27.6)。联合治疗组中14%的患者获得了完全缓解。相比之下，维莫非尼组和康奈菲尼组有8%的患者达到完全缓解。

此外，接受康奈菲尼联合比美替尼的患者中接受后续治疗的比例较低。最终，与维莫非尼组的69%和encorafenib组的62%相比，这些患者中有50%继续接受进一步的系统治疗。

5年的安全性数据也与之前的报告一致。在联合用药组，70%的患者发生3/4级不良事件(AE ), AE导致56%的患者调整剂量。最常见的AE包括胃肠道疾病(17%)、眼部疾病(12%)、发热(6%)、射血分数降低(5%)和γ-谷氨酰转移酶升高(5%)。

导致多名患者研究方案治疗中断的AE包括丙氨酸氨基转移酶(n = 5；4例为3/4级)，天冬氨酸转氨酶(n = 4；2例为3/4级)，血肌酐水平升高(n = 2；一个是3/4年级)；头痛(n = 4；2例为3/4级)；皮疹(n = 2；两人都是3/4年级)。此外，3名患者因中枢神经系统转移而停药。在整个研究过程中，25名患者(13%)死亡；研究作者指出，大多数死亡是潜在疾病的结果。

患者出现感兴趣的AE的中位时间在治疗开始后6个月内。然而，恶心、腹泻、视力障碍和转氨酶升高等AE更有可能在治疗的第一个月发生。

由于MEK抑制，联合用药组出现了眼部毒性，但被描述为轻度或中度。最终，16%的患者出现视力模糊，7%的患者出现视网膜脱离、视网膜下积液和黄斑水肿。一名患者因视力下降和视网膜病变而停止治疗。

左心室功能不全也是本研究中关注的不良事件；7%的患者出现了这种不良事件。中位发病时间约为3.5个月(范围:0-21)。

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