伊马替尼（Imatinib）/比美替尼（Binimetinib）联合用药在治疗初发晚期胃肠道间质瘤时显示疗效和可控的安全性

根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的一项2期试验(NCT01991379)的数据，TKI抑制剂伊马替尼（Imatinib）和MEK抑制剂比美替尼（Binimetinib）的组合在未经治疗的晚期胃肠道间质瘤(GIST)患者中引起了令人鼓舞的反应。

在42名可评估的患者中，这种新型组合的最佳总体缓解率(ORR)为69.0%(双侧95% CI，52.9%-82.4%)，符合研究的主要终点。与伊马替尼单药治疗的历史ORR相比，该试验的目标是改善ORR，其范围为45%至52%。

在数据截止时，根据RECIST v1.1标准，这些患者中有29例已确认对治疗有部分缓解(PRs)，95.1% (95% CI，83.5%-99.4%)的Choi PR约为8周。在欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)评估的35名接受4周联合治疗的患者中，22.9%经历了完全代谢反应，65.7%实现了部分代谢反应。

伊马替尼单药治疗目前是胃肠道间质瘤患者一线治疗的标准。TKI目标装备和PDGFRa大多数肿瘤都有突变。单药伊马替尼已被证明可导致18.0至20.4个月的中位无进展生存期(PFS)。此外，10%至17%在一线接受伊马替尼治疗的患者在超过9年的时间内没有出现疾病进展。

除KIT外，ETV1也是公认的GIST的主要调节因子。5根据临床前模型的发现，研究人员假设KIT和ETV1的双重靶向以及伊马替尼和比尼替尼的组合可以增强该疾病患者的治疗反应。

这项单中心、单组研究纳入了至少18岁的患者，这些患者经组织学证实为晚期GIST，ECOG表现状态为0或1。要求患者是初次接受治疗，或至少3个月没有接受过伊马替尼辅助治疗。值得注意的是，允许在4周内开始标准治疗伊马替尼且终末器官功能可接受的患者。

所有参与者接受为期2周的每日剂量为400 mg的伊马替尼引导治疗，随后在每个28天的周期中，每日400 mg加每日两次30 mg的比美替尼。

疾病评估通过CT扫描或核磁共振成像进行，在基线时进行，最初32周每8周进行一次，直到手术、疾病进展、死亡或停药时每12周进行一次。PET扫描也在基线和第一个治疗周期结束时进行。

根据RECIST v.1.1标准，试验的主要终点是ORR，通过完全缓解或PR来衡量。关键次要终点包括Choi和EORTC的缓解率、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、病理反应和治疗相关的不良反应(AE)。

从2014年9月15日到2020年11月15日，共有54名患者参加了该试验，其中50名入选。共有43名患者接受了至少2剂该组合，这使他们的安全性可评估，42名患者进行了至少1次随访成像研究，这使他们的疗效可评估。

在接受疗效评估的患者中，中位年龄为60岁(范围为25-78岁)，71.4%为男性，85.7%的ECOG表现状态为0。最常见的原发肿瘤部位包括胃(38.1%)、小肠(35.7%)和直肠(11.9%)。人群中出现的主要驱动突变是装备外显子11，这在69.0%的患者中被检测到。

其他数据显示，联合用药的12个月临床受益率为83.3% (95% CI，68.6%-93.0%)；在24个月时，这一比率为73.8% (95%可信区间为58.0%-86.1%)。

在一项试验方案中未规定的意向性治疗分析中，包括3例伊马替尼(n = 2)和比尼替尼(n = 1)不耐受的患者，双重试验的最佳ORR为64.4%(n = 29/45；根据RECIST v1.1标准，95%可信区间为48.8%-78.1%，88.6% (95%可信区间，n = 39/44；95%可信区间为75.4%-96.2%)。

联合用药的中位PFS为29.9个月(95% CI为24.2-未达到[NR])。在24个月时，69.7% (95% CI，53.3%-91.2%)的患者继续无疾病进展；在30个月时，这一比率为47.8% (95%可信区间为28.7%-79.6%)。中位OS为NR (95% CI，50.4个月-NR)。在30个月和48个月时，分别有83.0% (95% CI，70.4%-97.8%)和72.8% (95% CI，56.9%-93.1%)的患者存活。

此外，8名局部晚期患者中有5名在治疗后接受了手术，并获得了显著的病理反应。

在试验期间没有观察到意外的毒性。根据研究者的评估，最常报告的可能、大概或肯定与伊马替尼和/或比美替尼有关的任何级别的AE为外周水肿(79.1%)和眶周水肿(69.8%)、痤疮样皮疹(74.4%)和斑丘疹(48.8%)、腹泻(60.5%)、无症状肌酸酐磷酸激酶升高(100%)、贫血(88.4%)、白细胞减少(58.1%)、血小板计数减少(51.2%)、低磷血症

值得注意的是，3名患者出现了低头综合征；这包括1个3级效应。两名患者通过减少剂量回到基线水平，1名患者通过停用比美替尼达到基线水平。此外，3名患者出现左心室射血分数下降(left这些患者中的2名患者出现3级效应，1名患者在伊马替尼导入阶段出现充血性心力衰竭加重，LVEF下降。后一名患者在接受2剂联合用药后，由于对伊马替尼不耐受而停止了试验。3名患者中有2名患者的LVEF下降归因于比美替尼；在减少药物剂量后，这些患者恢复了他们的基线心脏功能，并且他们继续进行试验。

本试验中未观察到被确定为至少可能与研究治疗相关的具有临床意义的4级或5级AE。

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