博舒替尼（Bosutinib）在肌萎缩侧索硬化患者中的安全性和耐受性(iDReAM研究)

肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种由运动神经元缺失引起的进行性神经退行性疾病，迫切需要开发有效的药物。基于诱导多能干细胞(iPSC)的药物再利用确定了Src/c-Abl抑制剂bosutinib，该抑制剂被批准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML ),作为ALS分子靶向治疗的候选药物。

在日本的4家医院进行了一项采用3 + 3设计的开放标签、多中心、剂量递增的1期研究，以评估博舒替尼在als患者中的安全性和耐受性。此外，使用修订的ALS功能评定量表(ALSFRS-R)评估探索性疗效，探索包括血浆神经丝轻链(NFL)在内的预测性生物标志物，并对iPSC衍生的运动神经元进行单细胞RNA测序。在12周内ALSFRS-R总评分下降1-3分的患者，根据剂量限制毒性(DLT)的发生情况，接受了从100 mg quaque die (QD)到400 mg QD的递增剂量，所有接受一剂研究药物的参与者均被纳入主要分析。该试验在ClinicalTrials.gov注册，NCT04744532，作为基于诱导多能干细胞的药物，用于肌萎缩侧索硬化医学(iDReAM)研究。

在2019年3月29日至2021年5月7日之间，有20名患者入选，其中13名接受了博舒替尼治疗，12名纳入了安全性和疗效分析。高达300毫克QD没有观察到DLT，但在400毫克QD队列的3/3患者中观察到DLT。在接受100mg-400mg治疗的所有患者中，普遍的不良事件(AE)为12例患者(92.3%)的胃肠道AE、7例患者(53.8%)的肝功能相关AE和3例患者(23.1%)的皮疹。安全性特征与CML治疗的已知特征一致，未观察到ALS特异性AE。发现一部分患者(5/9患者)在12周的治疗期间对博舒替尼治疗反应良好。人们发现，可以通过较低水平的血浆NFL来区分对治疗有反应的患者。此外，iPSC衍生的运动神经元的单细胞RNA测序揭示了ALS患者对博舒替尼有反应的发病机制相关的分子特征。

这是Src/c-Abl抑制剂博舒替尼用于ALS患者的首次试验。描述了ALS患者服用300 mg而非400 mg博舒替尼的安全性和耐受性，并观察了患者对运动功能的反应性。由于这是一项短期内的开放性试验，患者数量有限，因此需要进一步的临床试验。

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