Rezatapopt对携带TP53 Y220C突变的晚期卵巢癌患者显示初步疗效

　　根据在2024年SGO妇女癌症年会上公布的1/2期PYNACLE研究（NCT04585750）的数据，新型药物Rezatapopt（PC14586）在携带TP53 Y220C突变的晚期卵巢癌患者中显示出初步的显著疗效。这项研究为这类患者提供了新的治疗希望。

　　Rezatapopt是一种新型的p53重激活剂，它可以选择性地结合突变的p53 Y220C蛋白，并恢复其野生型活性。在PYNACLE研究中，当以1150mg每日一次至1500mg每日两次的有效剂量范围给药时，Rezatapopt在基线时患有可测量疾病且至少进行过1次基线后评估的晚期卵巢癌患者中展现出了良好的疗效。

　　具体而言，在接受治疗的15名患者中，有7名患者出现了部分缓解（PR），另外7名患者病情稳定（SD）。同时，共有6名患者出现了CA125缓解，其中5名患者的放射学结果为PR，1名患者为SD。值得一提的是，这些患者的中位缓解持续时间（DOR）达到了7个月，显示了Rezatapopt在延长患者生存期方面的潜力。

　　纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心的妇科肿瘤学家和早期药物开发专家Alison Schram医学博士在报告中指出：“Rezatapopt在接受过多次治疗的TP53 Y220C突变卵巢癌患者中显示出良好的疗效。该药物在总体人群和卵巢癌患者中具有良好的安全性。”

　　TP53突变在卵巢癌患者中相当常见，约70%的卵巢癌患者携带这种突变。在高度浆液性卵巢癌患者中，这一比例甚至更高，超过96%。而TP53 Y220C是卵巢癌中最常见的热点突变之一，发生在约2.9%的卵巢癌患者中。因此，针对这一突变的治疗策略对于改善这部分患者的预后具有重要意义。

　　PYNACLE研究招募了携带TP53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者，通过新一代测序技术对突变进行鉴定。在该研究中，Rezatapopt的评估剂量范围涵盖了多个剂量水平，旨在确定最大耐受剂量、推荐的2期剂量（RP2D），并评估药物的安全性和耐受性。同时，研究还检查了药物的初步疗效、药代动力学特征以及生物标志物分析和药效学评估等探索性目标。

　　截至2023年9月5日的数据截止日，共有67名患者入组了有效剂量范围的研究，其中包括22名卵巢癌患者。在这些患者中，Rezatapopt展现出了显著的疗效。研究人员根据RECIST v1.1标准通过研究者评估检查了ORR，并发现血清CA-125反应在相隔4周的2个独立时间点下降超过50%。同时，研究还对整个人群和卵巢癌患者子集的不同肿瘤类型和有效剂量范围内的安全性进行了检查。

　　PYNACLE研究的早期数据已在之前的国际会议上公布，结果显示当以每天2000mg的RP2D给予Rezatapopt时，在可评估的TP53 Y220C突变实体瘤患者中，ORR达到了38%，涵盖了多种类型的癌症，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、小细胞肺癌和子宫内膜癌。

　　在SGO年会上，Schram分享了关于卵巢癌子集的详细数据。这些患者的中位年龄为66岁，大多数为白人，且体能状态良好。大多数患者患有高级别浆液性卵巢癌，并且大多数在基线时具有可测量的疾病。值得注意的是，没有患者出现种系TP53 Y220C改变，约三分之一的患者患有同源重组缺陷阳性疾病。此外，大多数患者之前接受过多次全身治疗，且多数患有铂类耐药疾病。

　　尽管如此，Rezatapopt在这些患者中仍展现出了显著的疗效。大多数患者的肿瘤都出现了一定程度的缩小，并且一些患者在数据截止时仍在接受治疗。这表明Rezatapopt可能具有持久的疗效，并为这些患者提供了新的治疗选择。

　　在安全性方面，Rezatapopt也表现出了良好的耐受性。在总人群中，大多数患者出现了治疗相关的不良反应，但大多数为1级或2级，即轻微至中度的不良反应。常见的不良反应包括恶心、呕吐、血肌酐升高等，但严重不良反应的发生率相对较低。这些结果表明，Rezatapopt在晚期卵巢癌患者中的安全性是可以接受的。

　　综上，Rezatapopt作为一种新型的p53重激活剂，在携带TP53 Y220C突变的晚期卵巢癌患者中展现出了初步的显著疗效和良好的安全性。这一研究结果为这类患者提供了新的治疗策略和希望，有望改善他们的预后和生活质量。

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