MK-1084单药及联合帕博利珠单抗在KRAS G12C+实体瘤中显示初步安全性与活性

　　根据2024年ESMO靶向抗癌疗法大会的最新数据，MK-1084作为单一疗法用于先前治疗过的KRAS G12C突变的实体恶性肿瘤患者，以及与派姆单抗（Keytruda）联合用于未经治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，显示出可接受的安全性特征和抗肿瘤活性。

　　在第1组中，接受所有剂量MK-1084单药治疗的患者（n=55）中，有98%的患者经历了至少1次不良事件（AE）；其中35%的患者为3级，4%的患者为4级，5%的患者为5级。共有4名患者因毒性而停止研究治疗。此外，60%的患者经历了至少1种与治疗相关的不良事件（TRAE）；其中7%的AE为3级，2%为4级。未观察到剂量限制毒性（DLT）。

　　在第2组中，所有接受MK-1084（n=31）加派姆单抗治疗的患者均出现1次或以上AE；这些影响分别为3级（32%）、4级（10%）和5级（6%）。该组中共有7名患者因毒性而停止使用任何研究药物。此外，87%的患者经历了1种或多种治疗相关AE，这些影响为3级（39%）、4级（3%）和5级（3%）。一名患者接受每日400mg剂量的MK-1084加免疫疗法后，出现了3级天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）升高的DLT。

　　疗效数据方面，第1组中MK-1084单药在所有剂量（n=55）中的客观缓解率（ORR）为29%（95% CI，18%-43%），中位缓解时间为1.4个月（范围1.2-6.2个月）。这些患者的疾病控制率（DCR）为82%。按剂量细分时，每日总剂量为25mg至200mg的患者（n=33）的ORR为30%（95% CI，16%-49%），DCR为79%。在每日总剂量为400mg或更高的患者中，ORR为27%（95% CI，11%-50%），DCR为86%。

　　第2组中MK-1084联合派姆单抗（n=27）的ORR为70%（95% CI，50%-86%）和DCR为85%。中位缓解时间同样为1.4个月（范围1.2-4.2个月）。在每日总剂量为25mg至200mg的患者中（n=23），与派姆单抗联合使用的ORR和DCR分别为70%（95% CI，47%-87%）和87%。在每日总剂量为400mg或更高的MK-1084联合派姆单抗治疗的患者中（n=4），ORR为75%（95% CI，19%-99%），DCR为75%。

　　智利圣地亚哥Bradford Hill临床研究中心的Carlos Rojas博士表示：“在既往接受过实体恶性肿瘤治疗且其肿瘤带有KRAS G12C突变的患者中，我们观察到了MK-1084单一疗法的抗肿瘤活性。在MK-1084每日总剂量为50mg至800mg时，结直肠癌（CRC）、NSCLC和其他肿瘤类型的患者均出现反应。”他还指出，在先前未经治疗的NSCLC患者中，MK-1084与帕博利珠单抗的组合显示出了抗肿瘤活性，在所有评估剂量中，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）至少为1%。

　　这项开放标签、全球性的一期研究将患者分为两组：第1组中的患者患有局部晚期实体瘤且之前接受过至少1种治疗；第2组中的患者患有未经治疗的转移性NSCLC且PD-L1 TPS为1%或更高。所有患者必须年满18岁、已确诊为KRAS G12C突变疾病（可通过RECIST v1.1标准进行测量）且ECOG体能状态为0或1。

　　该研究的主要终点是评估DLT、不良事件（AE）以及导致治疗停止的AE；一个关键的次要终点是ORR。

　　第1组和第2组患者的中位年龄分别为64.0岁（范围36-81岁）和68.0岁（49-78岁）；62%和52%的患者为男性；两组中超过一半的患者ECOG体能状态为1（65.5%和74.2%）。在第1组中，22%的患者患有NSCLC、67%患有CRC、2%患有肛门癌、2%患有宫颈癌、2%患有黑色素瘤、2%患有阑尾粘液性肿瘤、2%患有神经内分泌癌；还有2%的患者患有胰腺癌。第1组中有24%的患者曾接受过1种疗法、33%接受过2种疗法、16%接受过3种疗法、22%接受过4种或更多疗法；还有5%的患者不清楚这一信息。

　　截至数据截止日期（2023年11月3日），第1组的中位随访时间为11.1个月（范围2.1-21.5个月），中位暴露时间为5.7个月（范围0.2-15.2个月）。38%的患者仍在接受治疗，而62%的患者已停止治疗。停止治疗的最常见原因是疾病进展（55%），其次是AE（7%）。对于第2组，中位随访时间为7.0个月（范围0.4-17.2个月），中位暴露持续时间为6.0个月（范围0.4-15.9个月）。84%的患者仍在接受治疗，而16%的患者因疾病进展（10%）或AE（6%）而停止治疗。

　　其他数据显示，在第1组中CRC患者（n=37）的ORR为24%（95% CI 12%-41%），DCR为78%，中位缓解时间为2.6个月（范围1.2-6.2个月）。NSCLC患者（n=12）的ORR为42%（95% CI 15%-72%），DCR为83%，中位缓解时间为1.4个月（范围1.2-1.4个月）。患有其他实体瘤的患者（n=6）的ORR和DCR分别为33%（95% CI 4%-78%）和100%；该组的中位缓解时间也是1.4个月（范围1.3-1.5个月）。

　　在第2组中PD-L1 TPS范围为1%至49%的患者（n=13）的ORR为54%（95% CI 25%-81%），DCR为77%；该组的中位缓解时间为1.4个月（范围1.2-4.2个月）。在PD-L1 TPS为50%或更高的患者（n=14）中ORR和DCR分别为86%（95% CI 57%-98%）和93%。同样该组的中位缓解时间为1.4个月（范围1.2-2.6个月）。Rojas表示反应持续时间数据在分析时尚未成熟。

　　在第1组中任一组中发生率为10%或更高的治疗相关AE（TRAE）包括AST升高（1/2级15%；3/4级4%）、ALT升高（13%；4%）、恶心（16%；0%）、腹泻（11%；2%）、疲劳（13%；0%）、瘙痒（7%；0%）、皮疹（4%；0%）以及碱性磷酸酶（ALP；4%）增加。在第2组中任一组中发生率至少为10%的TRAE包括ALT升高（1/2级26%；3-5级13%）、AST升高（23%；10%）、瘙痒（23%；3%）、腹泻（23%；0%）、皮疹（10%；3%）、疲劳（13%；0%）、ALP升高（13%；0%）以及恶心（10%；0%）。

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