阿培利司联合曲妥珠单抗和LJM716在治疗PIK3CA突变且HER2阳性的转移性乳腺癌中的应用，仿制药在哪里上市

　　PIK3CA突变的激活会增强乳腺癌对HER2靶向疗法的抗药性。然而，仅仅抑制PI3K可能通过HER3的反馈上调而导致治疗逃逸。在临床前研究中，我们发现联合抑制HER2、HER3和PI3K可以克服这一问题。

　　本研究为一项I期临床试验，通过持续重新评估的方法，深入研究了阿培利司与曲妥珠单抗以及LJM716（一种针对HER3的靶向抗体）联合用药，在治疗PIK3CA突变且HER2阳性的MBC患者时的最大耐受剂量（MTD）。

　　最初，10名患者每天接受阿培利司治疗（A组）。在至少2名患者中，我们观察到以下3级或以上的不良事件：腹泻（n=6）、低钾血症（n=3）、肝酶升高（n=3）、高血糖（n=2）、粘膜炎（n=2）以及脂肪酶升高（n=2）。在A组中，阿培利司的MTD被确定为每天250mg。

　　基于这些发现，我们开展了B组试验，其中11名患者接受了间歇性给药的阿培利司。在至少2名患者中，出现的3级或以上不良事件包括腹泻（n=5）、低钾血症（n=3）和低镁血症（n=2）。在B组中，阿培利司的MTD为350mg，采取的是给药4天、停药3天的方案。

　　在接受评估的17名患者中，1名患者部分缓解，14名患者病情稳定，2名患者在最佳缓解期出现疾病进展。特别值得一提的是，5名患者的病情稳定期超过了30周。对治疗前后的组织进行mRNA分析，结果显示阿培利司能有效作用于PIK3CA靶标，这是通过诱导下游信号传导和反馈途径实现的。

　　然而，阿培利司、曲妥珠单抗和LJM716的联合疗法受到胃肠道毒性的限制。未来，我们需要进一步努力探索针对HER2阳性MBC中PI3K通路的治疗方法。

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