PARP 和雄激素受体信号抑制剂一线联合治疗 HRR 缺陷的转移性去势抵抗性前列腺癌

　　转移性去势抵抗性前列腺癌 (转移性去势抵抗性前列腺癌) 无法治愈，是由在局部前列腺癌根治性治疗后采用雄激素剥夺疗法 (ADT) 治疗的生化复发性前列腺癌或转移性去势敏感型前列腺癌(mCSPC) 发展而来。在转移性去势敏感型前列腺癌中，与单独使用 ADT 相比，ADT 联合雄激素受体 (AR) 信号抑制剂 (ARSI) 的强化治疗，无论有或没有化疗，均可改善预后。尽管多项 3 期试验证明前列腺癌强化治疗具有生存获益，但在现实临床实践中 ADT 单药疗法的使用率仍然很高。先前的研究表明，无论直接或间接参与同源重组修复（HRR）的DNA损伤反应基因的改变如何，AR和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的共同抑制可能会增强肿瘤治疗的效果。

　　最近的三项 3 期研究评估了 PARP 抑制剂 (PARPi) 与 ARSI 的组合作为转移性去势抵抗性前列腺癌的一线治疗：TALAPRO-2、talazoparib 加 enzalutamide； PROpel，奥拉帕利Olaparib加醋酸阿比特龙和泼尼松（AAP）；和 MAGNITUDE，尼拉帕尼加 AAP。

　　以下是关于最近三项3期研究评估PARP抑制剂（PARPi）与雄激素受体信号抑制剂（ARSI）组合作为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）一线治疗的详细试验研究数据：

　　1. TALAPRO-2研究：他拉唑帕尼加恩扎卢胺

　　研究背景：

　　· 评估他拉唑帕尼（PARPi）与恩扎卢胺（ARSI）联合作为一线治疗m去势抵抗性前列腺癌患者的疗效和安全性。

　　· 发表期刊：《柳叶刀》（Lancet）

　　· 试验类型：随机、双盲、安慰剂对照的III期试验

　　患者情况：

　　· 招募了805例患者，随机分配至他拉唑帕尼组（402例）和安慰剂组（403例）。

　　· 患者来自北美、欧洲、以色列、南美、南非和亚太地区26个国家的223家医院、癌症中心和医疗中心。

　　研究结果：

　　· 主要终点：影像学无进展生存期（rPFS）

　　· 他拉唑帕尼组：中位rPFS期未达到（风险比0.63；95%CI 0.51~0.78；p<0.0001）

　　· 安慰剂组：21.9个月（16.6~25.1个月）

　　· 不良事件：

　　· 他拉唑帕尼组最常见的不良事件是贫血（46%）、中性粒细胞减少和疲劳。

　　· 他拉唑帕尼组没有发生治疗相关死亡，安慰剂组有两名患者（<1%）。

　　结论：

　　他拉唑帕尼加恩扎卢胺作为一线治疗显著改善了m去势抵抗性前列腺癌患者的rPFS，不论HRR基因改变状态如何。

　　2. PROpel研究：奥拉帕利Olaparib加醋酸阿比特龙和泼尼松（AAP）

　　研究背景：

　　· 评估奥拉帕利Olaparib（PARPi）联合阿比特龙和泼尼松（AAP）作为一线治疗BRCA突变m去势抵抗性前列腺癌患者的疗效和安全性。

　　· 试验类型：全球、随机、双盲、3期试验

　　患者情况：

　　· 招募了796名m去势抵抗性前列腺癌患者，随机分配至奥拉帕利Olaparib联合阿比特龙组或安慰剂联合阿比特龙组。

　　研究结果：

　　· 主要终点：影像学无进展生存期（rPFS）

　　· 奥拉帕利Olaparib联合阿比特龙组：24.8个月

　　· 安慰剂联合阿比特龙组：16.6个月

　　· 次要终点：

　　· 至首次后续治疗或死亡的时间（TFST）：奥拉帕利Olaparib组为25.4个月，安慰剂组为19.5个月。

　　· 在BRCA突变亚组中，奥拉帕利Olaparib组的中位rPFS尚未达到，而安慰剂组为8.4个月。

　　· 安全性：奥拉帕利Olaparib联合阿比特龙的安全性和耐受性与之前的临床试验数据一致。

　　结论：

　　奥拉帕利Olaparib联合阿比特龙和泼尼松作为一线治疗显著延长了BRCA突变m去势抵抗性前列腺癌患者的rPFS。

　　3. MAGNITUDE研究：尼拉帕尼加AAP

　　研究背景：

　　· 评估尼拉帕尼（PARPi）联合醋酸阿比特龙和泼尼松（AAP）作为一线治疗BRCA突变m去势抵抗性前列腺癌患者的疗效和安全性。

　　· FDA批准：基于III期MAGNITUDE研究的结果，FDA批准了尼拉帕尼+AAP双作用片剂上市。

　　患者情况：

　　· 研究涉及BRCA突变的m去势抵抗性前列腺癌患者。

　　研究结果：

　　· 主要终点：影像学无进展生存期（rPFS）

　　· 在携带BRCA1/2基因突变的患者中，尼拉帕尼联合AAP组患者的rPFS显著延长至19.5个月，而对照组为10.9个月（HR=0.53）。

　　结论：

　　尼拉帕尼联合AAP作为一线治疗显著延长了BRCA突变m去势抵抗性前列腺癌患者的rPFS。

　　这些研究的结果导致美国最近批准他拉唑帕利加恩扎卢胺用于治疗伴有 HRR 改变的转移性去势抵抗性前列腺癌，奥拉帕利Olaparib和尼拉帕尼联合 AAP 用于治疗伴有 BRCA 改变的转移性去势抵抗性前列腺癌。

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