伏索利肽vosoritide在软骨发育不全儿童中的药代动力学和暴露反应研究

　　Vosoritide，作为C型利尿钠肽的类似物，已被专门开发用于治疗儿童软骨发育不全。为了全面评估其药代动力学特性，以及血浆暴露与疗效、生物标志物和安全性终点之间的关系，研究人员开展了一项II期开放标签、剂量递增研究（涉及35名5-14岁患者，接受每日皮下注射，持续24个月）和一项III期双盲、安慰剂对照研究（涉及60名5-18岁患者，随机接受每日皮下注射，持续52周）。

　　在这两项研究中，药代动力学参数均通过非房室分析获得。随后，研究人员深入探讨了伏索利肽暴露与年生长速度、X型胶原蛋白标记物（CXM，作为软骨内骨化的生物标记物）、环磷酸鸟苷（cGMP，作为药理活性的生物标记物）、心率以及收缩压和舒张压变化之间的潜在相关性。

　　研究结果显示，年生长速度和CXM生物标志物变化的暴露-反应关系在15μg/kg时达到饱和。而通过尿cGMP测量的全身药理活性，在最高研究剂量（即30μg/kg）下获得的暴露接近最大或饱和状态。这表明，可能存在与软骨内骨形成无关的组织中的额外生物活性。

　　在III期研究中，对5-18岁软骨发育不全患者按推荐剂量15μg/kg进行皮下注射后，伏索利肽vosoritide被迅速吸收。达到最大血浆浓度的中位时间为15分钟。经过52周的治疗后，其平均半衰期为27.9分钟。伏索利肽vosoritide的暴露（即C浓度-时间曲线下的最大值和面积[AUC]）在每次访视中均保持一致，且每日一次给药未观察到蓄积的证据。

　　值得注意的是，在III期研究中，60名接受治疗的患者中有25名（42%）的血清中检测到总抗伏索利肽vosoritide抗体（TAb）反应。然而，TAb的发展对年生长速度或伏索利肽vosoritide的暴露没有明显影响。在15μg/kg的暴露范围内，未观察到伏索利肽血浆暴露与年生长速度或CXM的变化，或给药前心率、收缩压或舒张压的变化之间存在有意义的相关性。

　　综上所述，这些研究结果支持对于骨骺未闭合的、年龄≥5岁的软骨发育不全患者，采用每日一次皮下注射伏索利肽vosoritide15μg/kg的推荐剂量进行治疗。

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