康奈非尼加贝美替尼2期试验：评估高剂量与标准剂量方案治疗脑转移BRAF V600突变黑色素瘤患者

　　POLARIS（2期[ph2]；NCT03911869）是一项针对未接受过BRAF/MEK抑制剂治疗且伴有无症状脑转移的BRAF V600突变黑色素瘤患者的临床研究。该研究旨在评估康奈非尼（Encorafenib，一种BRAF抑制剂）与贝美替尼（Binimetinib，一种MEK1/2抑制剂）联合治疗的疗效。

　　研究首先通过安全导入（SLI）阶段评估了高剂量康奈非尼（300mg，每日两次[BID]）加贝美替尼（45mg BID）的耐受性。若高剂量在ph2阶段被证明是可耐受的，则患者将被随机分配接受高剂量或标准剂量（康奈非尼450mg，每日一次[QD]加贝美替尼45mg BID）治疗。若高剂量不可耐受，则标准剂量将被确定为推荐的ph2剂量（RP2D）。此外，对于在第1周期期间耐受标准剂量的患者，可在第2周期中将剂量升级为康奈非尼600mg QD加贝美替尼45mg BID。

　　研究主要考察了安全性、有效性和药代动力学指标。结果显示，由于超过33%的可评估SLI患者（3/9）出现剂量限制性毒性，因此RP2D被确定为康奈非尼的标准剂量。在13名可进行安全性评估的患者（10名SLI，3名ph2）中，9名患者既往接受过免疫治疗。治疗期间，SLI阶段发生9起与治疗相关的不良事件，ph2阶段发生3起。

　　在疗效方面，对于SLI阶段疗效可评估的患者（n=10），1例患者获得完全缓解，5例患者获得部分缓解（PR），脑转移缓解率（BMRR）为60%（95% CI: 26.2, 87.8%）。在ph2阶段，3名患者中有2名达到PR，BMRR为67%（95% CI: 9.4, 99.2%）。与历史数据中使用450mg QD剂量的康奈非尼相比，重复给予300mg BID剂量的康奈非尼并未增加稳态暴露。

　　尽管由于试验提前终止导致患者数量有限，但SLI和ph2阶段的BMRR似乎相似，且ph2阶段的安全性数据与之前报道的标准剂量康奈非尼联合贝美替尼的安全性数据相一致。

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