靶向KRAS突变在非小细胞肺癌中的治疗进展

　　非小细胞肺癌（NSCLC）是一种复杂的疾病，其特征是多种基因组改变，包括关键的原癌基因如Kirsten大鼠肉瘤（KRAS）和表皮生长因子受体（EGFR）的突变。大约40%的腺癌携带Kras激活突变，这些突变的存在与吸烟史无关。KRAS突变中，G12位点的突变最为常见，包括G12C（约40%）、G12V（约20%）和G12D（约15%）。携带KRAS突变的NSCLC通常具有较高的肿瘤突变负荷，部分肿瘤表达PD-1，这可能使这类肿瘤对免疫治疗的反应优于其他类型。

　　尽管初始治疗仍依赖于化学免疫疗法，但直接靶向KRAS的药物已展现出治疗潜力，特别是在KRAS G12C突变的NSCLC患者中。目前，两种G12C抑制剂已获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，分别是sotorasib和adagrasib。这些药物通过直接抑制KRAS G12C突变蛋白的活性，阻止肿瘤细胞的增殖，为治疗KRAS突变NSCLC患者提供了新的希望。

　　除了已批准的G12C抑制剂，研究者们还在探索针对KRAS G12D突变的抑制剂，以及更广泛的靶向KRAS的新疗法。这些新疗法包括但不限于：

　　组合治疗策略：将G12C抑制剂与免疫疗法、化疗或靶向其他信号通路的药物联合使用，以增强治疗效果。

　　新型G12D抑制剂：针对KRAS G12D突变的药物正在开发中，这些药物可能为更广泛的KRAS突变NSCLC患者提供治疗选择。

　　靶向KRAS的新方法：包括使用RNAi技术、抗体药物偶联物（ADCs）和小分子抑制剂等，旨在克服KRAS的不可成药性，为NSCLC患者提供更全面的治疗方案。

　　随着对KRAS突变NSCLC生物学机制的深入理解，直接靶向KRAS的药物，尤其是G12C抑制剂，为患者带来了新的治疗希望。未来的研究将集中在开发更有效的药物组合和针对不同KRAS突变的疗法上，以进一步改善NSCLC患者的预后。这些进展不仅为临床实践提供了新的治疗选择，也为深入探索KRAS突变肿瘤的治疗策略开辟了新的道路。

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