度维利塞等在慢性淋巴细胞白血病治疗中的研究进展，药品价格多少

　　磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信号转导对细胞生长、存活和凋亡等关键过程起着调节作用。在三类PI3K中，I类对B细胞和T细胞的发育、分化及活化尤为重要，其中I类包含PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四种亚型。PI3Kδ主要在B细胞及其前体细胞中表达，阻断PI3K可促进慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞凋亡。伊布替尼（Idelalisib）作为首个应用于CLL治疗的PI3Kδ选择性抑制剂，在伴有del(17p)/TP53突变、未突变的IGHV状态以及难治性/复发性疾病的患者中展现出一定疗效，但其自身免疫介导的肺炎和结肠炎、感染及皮肤变化等副作用限制了其广泛应用。双重PI3Kδ/γ抑制剂度维利塞（度维利塞）已获批用于CLL患者，然而毒性与伊布替尼相似。乌姆布力西布（Umbralisib）是一种高选择性的PI3Kδ和酪蛋白激酶-1ε（CK1ε）抑制剂，在CLL患者的3期试验中被证实单药治疗和联合治疗方案均有效且安全。目前，新型PI3K正处于早期临床试验评估阶段。本文将介绍已获批用于CLL治疗及在临床试验中开发的PI3K抑制剂的作用机制、疗效和毒性。

　　慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，其特征为成熟B淋巴细胞在血液、骨髓和淋巴组织中异常积聚。近年来，随着对CLL发病机制的深入研究，靶向治疗药物不断涌现，为CLL的治疗带来了新的突破。磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信号通路在CLL的发生发展中起着关键作用，针对该通路的抑制剂成为CLL治疗的重要研究方向。本将对已获批及处于临床试验阶段的PI3K抑制剂在CLL治疗中的相关研究进行综述。

　　PI3K是一种脂质激酶，可将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），进而激活下游的蛋白激酶B（AKT）等信号分子，调节细胞的生长、存活、代谢和凋亡等过程。在三类PI3K中，I类PI3K由催化亚基（p110α、p110β、p110δ和p110γ）和调节亚基组成，对B细胞和T细胞的发育、分化和活化至关重要。其中，PI3Kδ主要表达于B细胞及其前体细胞，在B细胞受体（BCR）信号通路中发挥关键作用，其过度激活与CLL的发生发展密切相关。

　　已获批用于CLL治疗的PI3K抑制剂

　　（一）Idelalisib

　　Idelalisib是首个被引入CLL治疗的选择性PI3Kδ抑制剂。它通过抑制PI3Kδ活性，阻断BCR信号通路，从而诱导CLL细胞凋亡。临床研究表明，Idelalisib在伴有del(17p)/TP53突变、未突变的IGHV状态以及难治性/复发性CLL患者中显示出显著疗效，可延长患者的无进展生存期。然而，Idelalisib的副作用较为明显，包括自身免疫介导的肺炎和结肠炎、感染（如严重的病毒感染）以及皮肤变化（如皮疹）等，这些副作用限制了其在临床中的广泛应用，部分患者因无法耐受副作用而需要停药。

　　（二）度维利塞

　　度维利塞是一种双重PI3Kδ/γ抑制剂，已获批用于治疗复发或难治性CLL患者。与Idelalisib类似，度维利塞通过抑制PI3Kδ和PI3Kγ的活性，干扰CLL细胞的信号传导，促进细胞凋亡。尽管度维利塞在CLL治疗中显示出一定疗效，但它也存在与Idelalisib相似的毒性问题，如感染风险增加、自身免疫性疾病（如免疫性血小板减少症）以及胃肠道不良反应（如腹泻、恶心等）。因此，在使用度维利塞治疗时，需要密切监测患者的不良反应，并采取相应的措施进行管理。

　　（三）Umbralisib

　　Umbralisib是一种高选择性的PI3Kδ和酪蛋白激酶-1ε（CK1ε）抑制剂。CK1ε在CLL细胞的存活和增殖中也起着重要作用，Umbralisib通过同时抑制PI3Kδ和CK1ε，发挥协同抗肿瘤作用。在CLL患者的3期临床试验中，Umbralisib无论是单药治疗还是与其他药物联合治疗，均显示出良好的疗效和安全性。与Idelalisib和度维利塞相比，Umbralisib的副作用相对较轻，常见的不良反应包括疲劳、腹泻、恶心和皮疹等，但严重不良反应的发生率较低，患者的耐受性较好。

　　除了上述已获批的PI3K抑制剂外，还有多种新型PI3K抑制剂正在进行临床试验评估，如copanlisib、parsaclisib、BGB-10188和zandelisib等。这些新型抑制剂在结构和作用机制上可能与已获批药物有所不同，旨在提高疗效、降低毒性。例如，copanlisib是一种泛I类PI3K抑制剂，在多种血液系统恶性肿瘤的临床试验中显示出一定的抗肿瘤活性；parsaclisib是一种高选择性的PI3Kδ抑制剂，目前正在进行针对CLL和其他淋巴瘤的临床试验，初步结果显示其具有较好的疗效和安全性。

　　PI3K抑制剂通过抑制PI3K信号通路，阻断CLL细胞的生长和存活信号，诱导细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。不同的PI3K抑制剂在疗效和毒性方面存在差异。Idelalisib和度维利塞虽然在CLL治疗中显示出一定疗效，但由于其较高的毒性，限制了临床应用；Umbralisib在保证疗效的同时，具有较好的安全性和耐受性。处于临床试验阶段的新型PI3K抑制剂有望进一步提高CLL的治疗效果，降低不良反应的发生。

　　然而，PI3K抑制剂的使用也面临一些挑战。一方面，长期使用PI3K抑制剂可能导致肿瘤细胞产生耐药性，影响治疗效果；另一方面，PI3K信号通路在正常免疫细胞中也起着重要作用，抑制PI3K可能会导致免疫功能异常，增加感染等并发症的风险。因此，在临床应用中，需要根据患者的具体情况合理选择PI3K抑制剂，并密切监测患者的疗效和不良反应。

　　PI3K抑制剂作为CLL治疗的重要靶向药物，在改善患者预后方面发挥了重要作用。随着对PI3K信号通路的深入理解和新型PI3K抑制剂的不断研发，CLL的治疗将迎来更多的选择和更好的前景。未来的研究需要进一步探索PI3K抑制剂的耐药机制，优化治疗方案，提高治疗效果，同时降低药物的毒性，为CLL患者提供更安全、有效的治疗方法。

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