奥拉帕利治疗BRCA突变癌症：原理与临床案例分享

　　奥拉帕利作为一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，在BRCA突变癌症治疗中发挥着关键作用。在人体细胞中，DNA损伤修复机制至关重要，BRCA基因（包括BRCA1和BRCA2）参与同源重组修复（HRR）途径，负责修复DNA双链断裂。当BRCA基因发生突变时，其编码的蛋白功能缺陷，导致HRR途径受损，细胞修复DNA双链断裂的能力下降。

　　而PARP则主要负责DNA单链损伤修复。在BRCA突变的癌细胞中，由于HRR途径存在缺陷，细胞对PARP抑制剂更为敏感。奥拉帕利通过抑制PARP的活性，阻止其对DNA单链损伤的修复，使得癌细胞中累积大量的DNA损伤。当DNA损伤达到一定程度时，癌细胞无法进行正常的细胞分裂和增殖，最终走向凋亡，这就是“合成致死”效应。这种效应使得奥拉帕利能够精准打击BRCA突变的癌细胞，而对正常细胞的影响相对较小。

　　临床案例分享

　　案例一：BRCA2突变胆管癌患者

　　一名53岁男性患者，因胆囊结石于2017年3月进行胆囊切除术，术后出现肝转氨酶升高和胆汁淤积参数升高，CT引导的肝活检显示浸润性腺癌，与胆管癌一致，免疫组化检测PD-L1表达为阴性。组织检查证实为高级别肝内胆管癌，术后患者开始使用吉西他滨和顺铂双药治疗，但因不耐受停用顺铂。影像学成像显示完全缓解且初始切除显示边缘受累，患者进行了后续切除，后进行密切随访。

　　随访期间，使用下一代测序技术分析癌组织，检测出BRCA2基因（E1493fs*10）变异，在NF2、APC、TP53、CDKN2A和MLL2基因中也检测到变异，微卫星状态稳定，肿瘤突变负荷相对较低（4 muts/Mb）。由于患者的家族史呈阳性，一级亲属中父亲患有胰腺癌和姐姐患有乳腺癌，因此，在肿瘤组织中发现BRCA2突变后，对BRCA1和BRCA2基因进行胚系基因检测，结果显示存在匹配的BRCA2胚系突变。

　　2020年2月，患者通过MRI诊断为CCA肝内复发，对复发病灶进行了免疫组化检查，与2017年原发病灶的初始活检相比，免疫组化显示PD-L1表达呈阳性。此外，肿瘤组织显示HER2 neu过度表达，FISH比值≥2。随后患者接受PARP抑制剂（奥拉帕利）和PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）联合治疗。大约每3个月通过胸部CT和腹部CT或MRI或肝脏MRI进行分期检查。2021年1月首次影像学显示没有CCA复发迹象，与完全缓解一致。大约15个月后，直至2022年4月，腹膜表现和淋巴结转移保持完全缓解，没有新发生转移的证据。

　　案例二：BRCA1突变晚期三阴性乳腺癌患者

　　一名38岁女性患者，2011年3月首次被诊断为右乳早期乳腺癌，接受了象限切除术加同侧腋窝淋巴结清扫术，以及辅助化疗和放疗。5年后，发现对侧结节，进行左乳象限切除术，随后辅助全身治疗，包括多西他赛加环磷酰胺化疗和放疗。基因检测显示胚系BRCA1有害变异，接受了预防性双侧乳腺切除术和卵巢切除术。1年后，发现皮肤转移和骨浸润，开始一线全身治疗。患者参加了IMpassion131试验（阿替利珠单抗加紫杉醇），但被随机分配到安慰剂组。接受了LAG525联合卡铂作为二线治疗（CLAG525B2101试验），PFS为14个月。

　　疾病进展时，有资格接受奥拉帕利（300mg，每日两次）三线治疗，并在治疗6个月后完全缓解，撰写本文时PFS为40个月。该患者先前接受了化疗和免疫治疗，奥拉帕利三线治疗后完全缓解，且反应持久，耐受性和生活质量相对较好。

　　这些临床案例充分展示了奥拉帕利在BRCA突变癌症治疗中的显著疗效，为患者带来了新的希望和生存机会。

　　奥拉帕利仿制药已在老挝上市，仿制药是一种治病的新选择，如需购买，可自行出国就医，　“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，为患者提供有关该药物的详细信息和个性化建议。海得康有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。请注意，所有关于药物的使用和副作用的信息都应仅作为参考，并不应替代医生的专业建议。在决定使用或更改任何药物治疗方案之前，务必与医生进行充分的沟通和讨论。