培西达替尼的肝毒性风险：哪些患者需谨慎使用？

　　摘要：培西达替尼（Pexidartinib）作为腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的靶向药物，尽管疗效显著，但其潜在的严重肝毒性风险限制了临床应用。本文通过分析肝毒性发生机制、危险因素及监测策略，探讨哪些患者需谨慎使用培西达替尼。

　　关键词：培西达替尼；肝毒性；风险因素；监测策略；患者选择

　　培西达替尼是一种口服小分子药物，通过抑制CSF1R、KIT和FLT3等激酶活性，阻断TGCT肿瘤细胞的生长信号通路。然而，其可能导致严重和潜在致命的肝损伤，美国FDA给予其黑框警告。因此，明确肝毒性风险因素及监测策略，对于确保患者安全至关重要。

　　肝毒性发生机制

　　培西达替尼的肝毒性可能与药物代谢途径、免疫介导的肝损伤及直接细胞毒性有关。动物实验显示，培西达替尼可引起肝细胞凋亡和胆汁淤积。在临床试验中，768名患者中有两例出现胆汁淤积性肝损伤的不可逆病例，其中一名患者死亡，另一名患者需肝移植。

　　危险因素分析

　　肝功能异常：治疗前存在血清转氨酶升高、总胆红素或直接胆红素>ULN的患者，肝毒性风险显著增加。

　　活动性肝脏或胆道疾病：包括ALP升高、肝炎、肝硬化等，均需避免使用培西达替尼。

　　药物相互作用：与已知会引起肝毒性的其他产品合用，可能增加肝毒性风险。

　　高脂饮食：与高脂肪餐同时服用，可能增加药物暴露和肝毒性风险。

　　监测策略

　　治疗前评估：全面评估肝功能，包括AST、ALT、总胆红素、直接胆红素、ALP和γ-谷氨酰转移酶。

　　治疗期间监测：前8周每周监测一次，之后每2周监测一次，再之后每3个月监测一次。

　　剂量调整：根据肝毒性的严重程度，暂停并减少剂量或永久停药。若肝功能测试未恢复正常，需咨询肝病专家。

　　患者选择与管理

　　排除禁忌症：避免对已有肝功能异常、活动性肝脏或胆道疾病患者使用培西达替尼。

　　个体化治疗：对于肝功能轻度异常患者，需密切监测肝功能，并根据情况调整剂量。

　　患者教育：告知患者可能出现的肝毒性症状，如黄疸、腹痛、恶心等，并强调定期监测的重要性。

　　培西达替尼的肝毒性风险需引起高度重视。通过明确危险因素、规范监测策略及个体化治疗管理，可最大限度降低肝毒性风险，确保患者安全。对于存在肝功能异常、活动性肝脏或胆道疾病的患者，需谨慎使用或避免使用培西达替尼。

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