赛沃替尼耐药怎么办？探索联合奥希替尼的突破性治疗方案

　　在肺癌靶向治疗领域，MET扩增是EGFR-TKI耐药的重要机制之一。赛沃替尼作为高选择性MET抑制剂，为MET异常的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的治疗选择。然而，随着治疗时间的延长，耐药问题逐渐凸显。针对这一难题，赛沃替尼联合奥希替尼的方案展现出突破性潜力。

　　耐药机制与挑战

　　MET扩增通过激活下游信号通路，绕过EGFR-TKI的抑制作用，导致肿瘤细胞持续增殖。当患者对赛沃替尼产生耐药时，肿瘤细胞可能通过进一步激活其他旁路信号（如HER2扩增、KRAS突变等）或MET基因二次突变（如MET D1228X、Y1230X等）维持生存。这种复杂的耐药机制使得单一靶向治疗难以长期控制病情。

　　联合治疗方案的突破性数据

　　2025年欧洲肺癌大会（ELCC）公布的SAVANNAH研究（NCT03778229）为联合治疗提供了关键证据。该研究纳入101例一线奥希替尼进展后伴有MET扩增和/或过表达的EGFR突变晚期NSCLC患者，接受赛沃替尼（300mg BID）联合奥希替尼（80mg QD）治疗。

　　研究结果显示，主要疗效分析人群（MET IHC 3+/≥90%或FISH 10+）的客观缓解率（ORR）达56%（95%CI 45%—67%），研究者评估的中位无进展生存期（PFS）为7.4个月（95%CI 5.5—7.6个月）。在预先定义的亚组中，如脑转移患者（39%）的ORR与总人群一致，表明联合方案对特殊人群同样有效。

　　安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为32%，常见不良反应包括外周水肿（58%）、恶心（45%）和腹泻（33%）。未发现新的安全性信号，显示出联合方案的可控性。

　　机制协同与临床优势

　　赛沃替尼通过抑制MET通路，阻断MET扩增介导的耐药信号，而奥希替尼则持续抑制EGFR突变。这种双重抑制作用不仅克服了单一通路的耐药性，还可能通过协同效应增强抗肿瘤活性。例如，在TATTON研究中，赛沃替尼联合奥希替尼对一代/二代EGFR-TKI治疗进展患者的ORR达64.7%—66.7%，中位PFS为9—11个月，进一步验证了联合治疗的协同增效。

　　赛沃替尼联合奥希替尼为EGFR-TKI耐药后的MET扩增患者提供了新的治疗选择。通过机制协同和临床数据的双重验证，这一方案有望成为未来肺癌精准治疗的重要方向。

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