宗格替尼突破HER2突变非小细胞肺癌治疗瓶颈，120mg剂量展现高效低毒潜力

　　HER2突变约占非小细胞肺癌（NSCLC）的2%~4%，尽管抗体-药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗已获批用于该亚型，但耐药、脑转移及既往ADC治疗失败患者仍缺乏有效方案。近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表Beamion LUNG-1研究1b期剂量扩展试验结果，证实口服HER2特异性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）宗格替尼（zongertinib）在HER2突变晚期NSCLC中疗效显著，120mg剂量下客观缓解率（ORR）达48%~71%，安全性可控，为该领域带来突破性进展。

　　120mg剂量疗效卓越，脑转移患者同样获益

　　研究纳入196例既往接受过治疗的HER2突变晚期NSCLC患者，分设3个队列：

　　队列1（TKD点突变非鳞癌）：120mg组（n=75）ORR达71%（完全缓解7%），显著高于化疗历史数据（≤30%），中位缓解持续时间（DOR）14.1个月，中位无进展生存期（PFS）12.4个月；240mg组（n=55）ORR 84%，但DOR（9.7个月）和PFS（10.9个月）较120mg组缩短，且3级以上药物相关不良事件（AE）发生率更高（120mg组17% vs 240mg组35%）。

　　队列3（非TKD突变/鳞癌）：6例非TKD突变非鳞癌患者ORR 100%，但数据尚未成熟。

　　队列5（既往ADC治疗失败）：2024年8月分析显示ORR 42%，截至11月随访ORR提升至48%，中位DOR 5.3个月，PFS 6.8个月，22例既往德曲妥珠单抗治疗患者ORR 41%，提示对ADC耐药患者仍有效。

　　亚组分析：脑转移患者获益显著

　　队列1中，筛查时存在脑转移的14例患者120mg组ORR达64%，与整体人群（71%）接近，且颅内病灶缓解同步，提示宗格替尼或为脑转移NSCLC患者新选择。

　　安全性：可控且优于同类药物

　　120mg组药物相关AE主要为1-2级转氨酶升高（ALT/AST升高），3级以上AE发生率17%，无间质性肺病或治疗相关死亡；240mg组3级以上AE增至35%，支持120mg为最佳剂量。队列3和队列5的3级以上AE发生率分别为25%和3%，整体安全性与既往研究一致。

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