恩诺非尼耐药怎么办？BRAF突变癌症后续治疗方案

　　恩诺非尼（Encorafenib）作为BRAF V600E突变癌症的靶向药物，耐药后需根据肿瘤类型与耐药机制选择后续方案。

　　耐药机制与检测

　　BRAF抑制剂耐药多由RAS通路激活、MEK或ERK基因扩增引起。建议耐药后行二代测序（NGS）检测，重点关注NRAS/KRAS突变、MEK1/2扩增及PI3K通路异常。

　　分癌种后续治疗策略

　　结直肠癌：

　　三药联合方案：BREAKWATER研究显示，恩诺非尼+西妥昔单抗+FOLFIRI化疗的客观缓解率（ORR）达83.3%，中位无进展生存期（PFS）未达到，3级以上不良反应主要为皮疹（40%）和腹泻（33%）。

　　免疫治疗探索：KEYNOTE-177研究亚组分析提示，BRAF突变患者接受帕博利珠单抗单药治疗的ORR为22%，联合恩诺非尼的疗效正在评估中。

　　黑色素瘤：

　　换用第二代BRAF抑制剂：如康奈非尼（Braftovi）联合比美替尼（Mektovi），可克服部分RAS通路激活导致的耐药，ORR约65%，中位PFS 14.9个月。

　　溶瘤病毒联合治疗：T-VEC联合达拉非尼的Ⅱ期研究显示，ORR提升至71%，完全缓解率（CR）达29%。

　　非小细胞肺癌：

　　化疗联合抗血管生成药物：BRF113928研究事后分析表明，达拉非尼耐药后改用培美曲塞+贝伐珠单抗的ORR为31%，中位PFS 5.2个月。

　　新型双特异性抗体：如Tebentafusp（靶向gp100×CD3），在BRAF/NRAS野生型患者中ORR达46%，针对BRAF突变患者的疗效正在探索。

　　临床试验参与机会

　　目前全球有多项针对BRAF抑制剂耐药的试验开放入组，如NCT04913285研究评估恩诺非尼+纳武利尤单抗+伊匹木单抗四药联合方案，NCT05270173研究探索BRAF/MEK抑制剂与SHP2抑制剂联用的疗效。患者可通过医院临床试验机构或国际平台（如ClinicalTrials.gov）查询招募信息。

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