Tebentafusp替本福司：全球首款TCR双特异性药物治疗葡萄膜黑色素瘤的疗效

　　葡萄膜黑色素瘤（mUM）是成人眼内最常见的恶性肿瘤，约50%的患者会发生血行转移，预后极差。传统治疗手段如化疗、免疫检查点抑制剂疗效有限，患者中位总生存期（OS）不足一年。2022年，全球首款TCR双特异性抗体药物Tebentafusp（商品名：Kimmtrak）获FDA批准，用于治疗HLA-A*02:01阳性的成人转移性mUM，显著改善了患者预后。

　　疗效机制

　　Tebentafusp由工程化T细胞受体（TCR）与抗CD3单链抗体（scFv）融合而成，通过以下机制发挥作用：

　　高亲和力靶向：TCR对gp100肽（YLEPGPVTA）的亲和力增强100万倍，识别效率较传统TCR提升200倍。

　　T细胞重定向：scFv激活多克隆T细胞，使其定向攻击表达gp100-HLA复合物的肿瘤细胞。

　　免疫突触形成：体外实验显示，Tebentafusp处理的T细胞与靶细胞的结合率达85%，而对照组仅15%。

　　III期临床试验数据

　　IMCgp100-202研究纳入378例HLA-A*02:01阳性mUM患者，按2:1随机分配至Tebentafusp组（n=252）或研究者选择组（n=126，含帕博利珠单抗、伊匹木单抗或达卡巴嗪）。主要终点为OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等。

　　OS显著延长：Tebentafusp组中位OS为21.7个月，对照组为16个月（HR=0.51，P<0.0001），死亡风险降低49%。

　　长期生存优势：3年OS率为27%，对照组为18%。

　　剂量-反应关系：剂量≥68μg/周时，ORR达47%，而对照组仅10%。

　　亚组分析：肝转移患者中，Tebentafusp组OS延长5.2个月（18.4 vs 13.2个月）；基线乳酸脱氢酶（LDH）>正常上限（ULN）患者中，OS延长7.8个月（14.2 vs 6.4个月）。

　　安全性与耐受性

　　Tebentafusp的主要不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS，83%患者发生，多为1-2级）、皮疹（83%）、瘙痒（70%）等。大多数不良反应在治疗前2周内缓解，因不良反应停药率仅2%，低于化疗组（5%）。

　　临床意义

　　Tebentafusp通过TCR-T双特异性设计，将mUM患者的中位OS从10.2个月提升至21.7个月，成为HLA-A*02:01阳性患者的标准一线治疗。其长期生存获益、可控安全性及创新机制，为实体瘤治疗提供了新范式。

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