双特异性T细胞衔接器Kimmtrak在葡萄膜黑色素瘤中的生存获益

　　葡萄膜黑色素瘤（UM）作为成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，具有高度侵袭性，患者5年生存率不足50%，转移后中位生存期仅6-12个月。传统治疗手段如手术、放疗及大剂量IL-2免疫疗法，长期未能显著改善患者生存期与生活质量。2022年，全球首款T细胞受体（TCR）双特异性抗体药物Kimmtrak（替本福司）的获批，标志着UM治疗进入精准免疫时代，其临床数据为患者带来了显著生存获益。

　　生存数据突破：总生存期延长5.7个月

　　Kimmtrak的获批基于Ⅲ期IMCgp100-202临床试验（NCT03070392），该试验纳入378例HLA-A*02:01阳性、不可切除或转移性UM患者，按2:1比例随机分配至Kimmtrak组（n=252）或对照组（n=126，含帕博利珠单抗、伊匹木单抗或达卡巴嗪）。结果显示，Kimmtrak组中位总生存期（OS）达21.7个月，较对照组的16.0个月显著延长（HR=0.51，95% CI 0.37-0.71，P<0.0001），死亡风险降低49%。1年生存率方面，Kimmtrak组为73.2%，对照组为58.5%，长期随访显示3年OS率达27%，对照组仅为18%。

　　亚组分析进一步验证了Kimmtrak的精准治疗优势：

　　肝转移患者：中位OS延长5.2个月（18.4 vs 13.2个月，HR=0.62）；

　　基线乳酸脱氢酶（LDH）>正常上限患者：中位OS延长7.8个月（14.2 vs 6.4个月，HR=0.45）；

　　BRAF突变患者：客观缓解率（ORR）达22%，对照组为10%（P=0.01）；

　　既往接受过免疫治疗患者：中位OS仍显著延长（19.1 vs 12.3个月，HR=0.58）。

　　疗效持久性：肿瘤微环境重塑与免疫记忆形成

　　Kimmtrak通过工程化设计，将靶向gp100肽-HLA复合物的TCR与抗CD3单链抗体融合，仅识别HLA-A*02:01阳性肿瘤细胞表面的gp100抗原，实现“精准锁定”。单细胞测序分析表明，Kimmtrak组肿瘤内CD8+T细胞浸润增加3倍，PD-1表达下调，形成“攻击-解除抑制”的协同效应。此外，Kimmtrak不依赖患者自身免疫细胞功能，对免疫耗竭患者仍有效，而传统IL-2疗法疗效与基线免疫状态密切相关。

　　长期随访显示，Kimmtrak的疗效随治疗时间延长持续增强。治疗一年时，靶肿瘤体积中位缩小32.3%，四年后达75.8%，部分患者肿瘤几乎完全消失。患者报告结局（PRO）数据进一步印证了疗效的持久性：治疗第二周期即出现症状显著改善，且效果维持至45个月。例如，BPI-SF最差疼痛强度评分较基线平均下降1.26-1.86分，EORTC QLQ-C30角色功能评分提升8.45-14.18分，表明患者日常活动能力与社交功能得到实质性恢复。

　　安全性可控：不良反应管理策略优化

　　Kimmtrak治疗相关不良事件（AE）具有可控性，未表现出系统性风险。Ⅲ期试验中，Kimmtrak组3级及以上AE发生率为68%，对照组为57%，主要AE包括皮疹（36%）、发热（28%）和低磷血症（20%）。细胞因子释放综合征（CRS）发生率为1%，均为1-2级，通过暂停给药或糖皮质激素可控制。眼部AE（如葡萄膜炎）发生率为41%，但多数为1-2级，且可通过局部激素治疗缓解。

　　剂量递增方案（第1周20μg、第2周30μg、第3周起68μg）可降低CRS严重程度，预处理用药（如地塞米松10mg）进一步减少发热和皮疹发生率。真实世界研究显示，Kimmtrak组因不良反应停药率仅2%，低于化疗组（5%），且患者经初始3次输注监测后，可逐步过渡至门诊治疗，显著提升生活质量。

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