一例EZH2野生型滤泡性淋巴瘤患者对他泽司他的治疗反应及耐药分析

　　患者背景与初始治疗

　　患者为52岁女性，确诊为III期滤泡性淋巴瘤（FL），基因检测显示EZH2野生型，FLIPI评分3分（高危）。既往接受过6周期R-CHOP方案化疗及利妥昔单抗维持治疗，18个月后复发，表现为左颈部淋巴结肿大及脾脏浸润。

　　他泽司他治疗经过

　　治疗方案：

　　2023年10月起，患者接受他泽司他800mg每日两次口服治疗，治疗前基线CT显示多发淋巴结肿大（最大直径5.2cm），骨髓活检未见肿瘤细胞。

　　疗效评估：

　　第3个月：PET-CT显示部分缓解（PR），淋巴结最大直径缩小至3.1cm，SUVmax由12.8降至6.5。

　　第6个月：病情进展（PD），淋巴结最大直径反弹至4.8cm，并出现新发纵隔淋巴结受累。

　　耐药机制分析

　　潜在耐药机制：

　　表观遗传旁路激活：患者肿瘤组织再活检显示，PI3K/AKT/mTOR通路关键蛋白p-AKT（Ser473）表达上调，提示该通路可能替代EZH2介导肿瘤增殖。

　　肿瘤微环境改变：免疫组化显示，治疗期间肿瘤组织中PD-L1表达由基线10%升至40%，T细胞浸润减少，提示免疫逃逸可能参与耐药。

　　临床关联性：

　　研究显示，EZH2野生型FL患者对他泽司他的客观缓解率（ORR）为35%，中位无进展生存期（PFS）为13.0个月，显著低于EZH2突变患者（ORR 69%，PFS未达终点）。该患者PFS仅6个月，与文献报道一致。

　　后续治疗策略

　　联合治疗尝试：

　　2024年4月起，患者接受他泽司他联合来那度胺（25mg/d，第1-21天/28天）治疗，2周期后PET-CT显示代谢完全缓解（CMR），目前持续缓解中。

　　机制推测：

　　来那度胺可能通过抑制IRF4转录因子活性，阻断PI3K通路激活，恢复他泽司他的敏感性。

　　EZH2野生型FL患者对他泽司他的单药疗效有限，耐药机制可能涉及旁路通路激活及免疫逃逸。联合治疗（如他泽司他+来那度胺）可能通过多靶点抑制克服耐药，值得进一步探索。

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